5 : Prévision en génétique humaine

# 5 : Prévision en génétique humaine ## Objectifs et prérequis Ce chapitre vise à permettre à l’élève de Terminale de comprendre les mécanismes de transmission des caractères héréditaires chez l’homme, de représenter ces transmissions à l’aide d’arbres généalogiques, de distinguer les différents modes de transmission (autosomique récessive, autosomique dominante, gonosomique récessive, gonosomique dominante), d’évaluer les risques de transmission d’une maladie génétique dans une famille, et d’appréhender les applications médicales, éthiques et sociales de ces connaissances. Il s’agit également d’intégrer les compétences attendues dans le cadre de l’évaluation certificative (CA 6) liées à l’analyse de documents, à la résolution de problèmes et à l’argumentation scientifique. **Prérequis** : - Maîtrise des notions de gène, allèle, génotype, phénotype, homozygotie, hétérozygotie (Seconde). - Connaissance de la mitose et de la méiose, notamment la ségrégation des allèles et la loi de Mendel. - Notions de chromosome autosomique et gonosomique (X et Y). - Capacité à lire et interpréter un schéma ou un tableau de croisement. --- ## I. Séance 26 : Notion d’arbre généalogique ### Définition et utilité Un arbre généalogique (ou pedigree) est une représentation schématique des transmissions d’un caractère héréditaire au sein d’une famille sur plusieurs générations. Il permet de visualiser les liens de parenté, d’identifier les individus atteints ou porteurs d’un allèle pathologique, et d’inférer le mode de transmission d’un caractère. > **À retenir** : Un arbre généalogique utilise des symboles standardisés : carré = homme, cercle = femme, symbole rempli = individu affecté par le caractère étudié, symbole moitié rempli = porteur hétérozygote (pour un caractère récessif), trait horizontal = union, trait vertical descendant = descendance. ### Symboles et conventions - Générations numérotées en chiffres romains (I, II, III…) de haut en bas. - Individus numérotés de gauche à droite au sein d’une génération (1, 2, 3…). - Un individu affecté est représenté par un symbole plein. - Pour un caractère récessif autosomique, un individu non affecté mais ayant un parent affecté est nécessairement hétérozygote (porteur). - Un mariage consanguin est indiqué par une double ligne entre les époux. ### Exemple résolu : Arbre généalogique de la mucoviscidose Considérons une famille où la grand-mère (I-2) est atteinte de mucoviscidose (caractère autosomique récessif). Elle a eu deux enfants : un fils (II-1) non affecté et une fille (II-2) non affecté. Le fils II-1 épouse une femme saine non apparentée (II-3). Ils ont deux enfants : un fils (III-1) atteint et une fille (III-2) non affecté. **Étape 1** : I-2 est atteinte → génotype $aa$ (récessif homozygote). **Étape 2** : Ses enfants II-1 et II-2 ont reçu un allèle $a$ de leur mère. Comme ils ne sont pas atteints, ils doivent être $Aa$ (hétérozygotes, porteurs). **Étape 3** : II-3 est extérieure à la famille et non atteinte. En l’absence d’antécédents, on suppose qu’elle est $AA$ (probabilité élevée dans la population générale). **Étape 4** : Leur fils III-1 est atteint → génotype $aa$. Il a donc reçu un allèle $a$ de chaque parent. → II-1 doit bien être $Aa$ (confirmé). → II-3 a transmis un allèle $a$ → elle est donc porteuse $Aa$, malgré son phénotype sain. **Étape 5** : III-2 est non atteinte. Elle a reçu un allèle de II-1 ($A$ ou $a$) et un de II-3 ($A$ ou $a$). Comme elle n’est pas $aa$, son génotype est soit $AA$, soit $Aa$. Probabilité qu’elle soit porteuse : - II-1 transmet $a$ avec probabilité $\frac{1}{2}$ - II-3 transmet $a$ avec probabilité $\frac{1}{2}$ → Probabilité d’être $aa$ = $\frac{1}{4}$ (mais elle n’est pas atteinte) → Probabilité d’être $Aa$ = $\frac{1}{2}$ (transmission d’un seul $a$) → Probabilité d’être $AA$ = $\frac{1}{4}$ Parmi les non atteints ($AA$ ou $Aa$), la probabilité d’être porteur est : $$ \frac{P(Aa)}{P(AA) + P(Aa)} = \frac{1/2}{1/4 + 1/2} = \frac{1/2}{3/4} = \frac{2}{3} $$ ### Exercices d’application corrigés **Exercice 1** : Dans un arbre généalogique, un homme atteint (I-1) et une femme saine non apparentée (I-2) ont un fils atteint (II-1) et une fille saine (II-2). Quel est le mode de transmission le plus probable ? **Correction** : - I-1 atteint transmet forcément un allèle mutant à ses enfants. - II-1 atteint a reçu cet allèle de son père. - II-2 est saine mais a aussi reçu l’allèle mutant de son père → elle doit être hétérozygote. → Le caractère apparaît chez les deux sexes, transmis par un parent affecté à 50 % des enfants → **transmission autosomique dominante**. **Exercice 2** : Dans une famille, deux parents sains ont un fils atteint d’une maladie rare et une fille saine. Aucun autre cas dans la famille. Quel est le mode de transmission ? **Correction** : - Deux parents sains ont un enfant atteint → les deux parents doivent être porteurs → caractère récessif. - Le fils est atteint, la fille est porteuse éventuelle. → Comme le caractère apparaît chez un homme et que les parents sont sains, et qu’il n’y a pas de transmission père-fils (le père est sain), on élimine la transmission Y-liée. → Si la maladie était liée à l’X récessive, une mère porteuse aurait 50 % de chances d’avoir un fils atteint. Ici, la mère est saine mais doit être porteuse → compatible. → Cependant, aucune fille atteinte n’est observée, ce qui est attendu si la mère est porteuse (50 % de filles porteuses, 50 % saines). → Mais on ne peut pas distinguer autosomique récessive de X-liée récessive sans plus de données. → **On conclut à une transmission récessive, autosomique ou gonosomique, nécessitant un arbre plus complet pour trancher.** --- ## II. Séance 27 : Transmissions autosomiques récessive et dominante ### Transmission autosomique récessive Un caractère est autosomique récessif lorsque l’allèle mutant se situe sur un chromosome autosomique et ne s’exprime phénotypiquement que chez l’homozygote mutant ($aa$). Les hétérozygotes ($Aa$) sont porteurs sains. > **À retenir** : Pour un caractère autosomique récessif : > - Deux parents porteurs ($Aa \times Aa$) ont 25 % de chances d’avoir un enfant affecté ($aa$), 50 % de porteurs ($Aa$), 25 % de sains non porteurs ($AA$). > - Le caractère peut sauter une génération. > - Les garçons et les filles sont touchés avec la même fréquence. > - Un individu affecté a nécessairement deux parents porteurs (ou un parent affecté et l’autre porteur, mais rare si maladie grave). **Exemple résolu : Anémie falciforme** Deux parents porteurs du trait falciforme ($HbS HbA$) ont un enfant. Gamètes des parents : chacun produit $HbS$ et $HbA$ avec probabilité $\frac{1}{2}$. Tableau de croisement : | | $HbS$ (père) | $HbA$ (père) | |-------|--------------|--------------| | $HbS$ (mère) | $HbS HbS$ (affecté) | $HbS HbA$ (porteur) | | $HbA$ (mère) | $HbS HbA$ (porteur) | $HbA HbA$ (sain) | → Probabilité d’enfant affecté = $\frac{1}{4}$ → Probabilité de porteur = $\frac{1}{2}$ → Probabilité de sain non porteur = $\frac{1}{4}$ **Exercice d’application corrigé** : Un homme atteint de phénylcétonurie (autosomique récessif) épouse une femme inconnue de la population générale, où la fréquence des porteurs est de 1/50. Quelle est la probabilité qu’ils aient un enfant affecté ? **Correction** : - L’homme est affecté → génotype $aa$. - La femme : probabilité d’être porteuse $Aa$ = $\frac{1}{50}$, probabilité d’être $AA$ = $\frac{49}{50}$. - Pour avoir un enfant affecté ($aa$), il faut que la femme transmette un allèle $a$. → Si elle est $AA$ : probabilité de transmettre $a$ = 0 → Si elle est $Aa$ : probabilité de transmettre $a$ = $\frac{1}{2}$ → Probabilité totale = $P(femme Aa) \times P(transmet a | Aa) = \frac{1}{50} \times \frac{1}{2} = \frac{1}{100}$ ### Transmission autosomique dominante Un caractère est autosomique dominant lorsque l’allèle mutant ($A$) s’exprime phénotypiquement même en hétérozygose ($Aa$ ou $AA$). L’homozygote mutant ($AA$) est souvent plus sévèrement atteint ou non viable. > **À retenir** : Pour un caractère autosomique dominant : > - Un parent affecté a 50 % de chances de transmettre l’allèle mutant à chaque enfant. > - Le caractère ne saute généralement pas de génération (sauf pénétrance incomplète). > - Tout individu affecté a au moins un parent affecté (sauf mutation *de novo*). > - Les garçons et les filles sont touchés avec la même fréquence. **Exemple résolu : Maladie de Huntington** Un homme atteint de la maladie de Huntington (âge d’apparition tardif) épouse une femme saine. Quel est le risque pour leurs enfants ? **Correction** : - La maladie est autosomique dominante. - L’homme est hétérozygote $Aa$ (l’homozygote $AA$ est extrêmement rare et non viable dans ce contexte). - La femme est $aa$. - Gamètes : homme produit $A$ ou $a$ avec probabilité $\frac{1}{2}$ chacun ; femme produit uniquement $a$. → Enfants : - $Aa$ : affecté, probabilité $\frac{1}{2}$ - $aa$ : sain, probabilité $\frac{1}{2}$ **Exercice d’application corrigé** : Dans une famille, une femme atteinte d’une maladie autosomique dominante a trois enfants : deux atteints et un sain. Quel est le génotype le plus probable de la mère ? **Correction** : - Si la mère était homozygote $AA$, tous ses enfants seraient atteints (puisqu’elle transmet forcément $A$). - Or un enfant est sain → la mère ne peut pas être $AA$. - Si elle est hétérozygote $Aa$, chaque enfant a 50 % de chances d’être affecté. → Observer 2 atteints sur 3 est compatible avec $Aa$ (probabilité binomiale : $C(3,2) \times (0,5)^2 \times (0,5)^1 = 3 \times 0,25 \times 0,5 = 0,375$). → Le génotype le plus probable est donc $Aa$. --- ## III. Séance 28 : Transmissions gonosomiques récessive et dominante ### Transmission liée à l’X récessive L’allèle mutant se situe sur le chromosome X. Comme les hommes n’ont qu’un seul chromosome X ($XY$), ils expriment le caractère s’ils portent l’allèle mutant ($X^a Y$). Les femmes doivent être homozygotes ($X^a X^a$) pour être affectées ; les hétérozygotes ($X^A X^a$) sont porteuses saines. > **À retenir** : Pour une transmission liée à l’X récessive : > - Les hommes sont plus fréquemment atteints que les femmes. > - Un père affecté transmet son chromosome X à toutes ses filles (qui deviennent donc porteuses) et aucun à ses fils. > - Une mère porteuse a 50 % de chances d’avoir un fils affecté et 50 % de chances d’avoir une fille porteuse. > - Il n’y a jamais de transmission père à fils (car le père transmet son Y à ses fils). **Exemple résolu : Hémophilie A** Une femme porteuse de l’hémophilie ($X^H X^h$) épouse un homme sain ($X^H Y$). Quel est le risque pour leurs enfants ? **Correction** : Gamètes de la mère : $X^H$ ou $X^h$ (probabilité $\frac{1}{2}$ chacun) Gamètes du père : $X^H$ ou $Y$ (probabilité $\frac{1}{2}$ chacun) Tableau de croisement : | | $X^H$ (père) | $Y$ (père) | |---------------|--------------|------------| | $X^H$ (mère) | $X^H X^H$ (fille saine non porteuse) | $X^H Y$ (fils sain) | | $X^h$ (mère) | $X^H X^h$ (fille porteuse) | $X^h Y$ (fils atteint) | → Probabilité d’un fils atteint = $P(fils) \times P(X^h Y) = \frac{1}{2} \times \frac{1}{2} = \frac{1}{4}$ → Probabilité d’une fille porteuse = $\frac{1}{2} \times \frac{1}{2} = \frac{1}{4}$ → Probabilité d’un enfant affecté (seulement les fils ici) = $\frac{1}{4}$ **Exercice d’application corrigé** : Un homme atteint d’achromatopsie liée à l’X récessive épouse une femme non porteuse et non apparentée. Quelle est la probabilité qu’ils aient une fille atteinte ? **Correction** : - L’homme est atteint → génotype $X^a Y$ - La femme est non porteuse → $X^A X^A$ - Tous leurs fils reçoivent le Y du père et $X^A$ de la mère → $X^A Y$ → sains - Toutes leurs filles reçoivent le $X^a$ du père et $X^A$ de la mère → $X^A X^a$ → porteuses saines → Probabilité d’avoir une fille atteinte = 0 (il faudrait que la mère transmette $X^a$, mais elle est $X^A X^A$) ### Transmission liée à l’X dominante L’allèle mutant sur le chromosome X s’exprime même en hétérozygose. Les femmes hétérozygotes sont affectées (souvent moins sévèrement que les hommes homozygotes, qui sont rares ou non viables). > **À retenir** : Pour une transmission liée à l’X dominante : > - Un père affecté transmet son chromosome X à toutes ses filles (qui sont donc affectées) et aucun à ses fils. > - Une mère affectée a 50 % de chances de transmettre l’allèle mutant à chaque enfant, indépendamment du sexe. > - Le caractère peut apparaître chez des fils de mères affectées et chez des filles de pères affectés. > - Il n’y a jamais de transmission père à fils. **Exemple résolu : Rachitisme vitamine D-résistant** Un homme atteint d’un rachitisme X-dominant épouse une femme saine. Quel est le risque pour leurs enfants ? **Correction** : - L’homme est $X^a Y$ - La femme est $X^A X^A$ - Filles : reçoivent $X^a$ du père et $X^A$ de la mère → $X^a X^A$ → affectées (probabilité 1 pour chaque fille) - Fils : reçoivent $Y$ du père et $X^A$ de la mère → $X^A Y$ → sains → 100 % des filles affectées, 0 % des fils affectés **Exercice d’application corrigé** : Dans une famille, une femme atteinte d’une maladie X-dominant a deux fils sains et une fille atteinte. Quel est le génotype de la mère ? **Correction** : - Si la mère était homozygote $X^a X^a$, tous ses enfants seraient affectés (elle transmet forcément $X^a$). - Or elle a deux fils sains → impossible. - Si elle est hétérozygote $X^A X^a$ : - Chaque enfant a 50 % de chances de recevoir $X^a$ (affecté) ou $X^A$ (sain). - Probabilité d’avoir deux fils sains et une fille atteinte : - Pour chaque fils : $P(sain) = P(reçoit X^A) = \frac{1}{2}$ - Pour la fille : $P(atteinte) = P(reçoit X^a) = \frac{1}{2}$ - Comme les événements sont indépendants : $\left(\frac{1}{2}\right)^2 \times \frac{1}{2} = \frac{1}{8}$ → Ce résultat est faible mais possible. Aucune autre explication (comme mutation *de novo* chez la fille) n’est plus probable sans données supplémentaires. → Le génotype le plus probable de la mère est donc $X^A X^a$. --- ## IV. Séance 29 : Evaluation d’un risque génétique L’évaluation d’un risque génétique consiste à calculer la probabilité qu’un individu soit affecté, porteur ou transmette un allèle pathologique, en s’appuyant sur l’arbre généalogique, le mode de transmission connu ou supposé, et les fréquences alléliques dans la population. ### Principes de base - Utilisation des lois de probabilité : probabilité conjointe, conditionnelle, totale. - Hypothèses : équilibre de Hardy-Weinberg (pour estimer les fréquences de porteurs dans la population), pénétrance complète (sauf indication contraire), absence de nouveaux mutations sauf spécifié. - Distinction entre risque a priori (avant toute information) et risque a posteriori (après observation d’un phénotype ou d’un résultat de test). > **À retenir** : La probabilité conditionnelle $P(A|B)$ = probabilité de A sachant que B est vraie, se calcule par : > $$ > P(A|B) = \frac{P(A \cap B)}{P(B)} > $$ ### Exemple résolu : Risque de être porteur de la mucoviscidose Dans une population où la fréquence de l’allèle mutant $f$ de la mucoviscidose est de 0,02, quelle est la probabilité qu’un individu sain apparenté soit porteur ? **Correction** : - En équilibre de Hardy-Weinberg : - Fréquence du génotype $AA$ = $p^2 = (1-f)^2 = 0,98^2 = 0,9604$ - Fréquence du génotype $Aa$ = $2pf = 2 \times 0,98 \times 0,02 = 0,0392$ - Fréquence du génotype $aa$ = $f^2 = 0,0004$ - Un individu est considéré comme « sain apparenté » s’il n’est pas atteint ($aa$). → Probabilité d’être sain = $1 - P(aa) = 1 - 0,0004 = 0,9996$ → Probabilité d’être porteur et sain = $P(Aa) = 0,0392$ → Probabilité conditionnelle d’être porteur sachant qu’on est sain : $$ P(Aa | \text{sain}) = \frac{P(Aa)}{P(\text{sain})} = \frac{0,0392}{0,9996} \approx 0,0392 \approx 3,92\% $$ ### Exercice d’application corrigé : Risque récidive Un couple a déjà un enfant atteint de la maladie de Tay-Sachs (autosomique récessif). Les deux parents sont donc nécessairement porteurs ($Aa \times Aa$). Quelle est la probabilité que leur prochain enfant soit affecté ? **Correction** : - Chaque grossesse est un événement indépendant. - Pour un couple de porteurs, la probabilité d’avoir un enfant affecté ($aa$) est toujours $\frac{1}{4}$, indépendamment des naissances précédentes. → Risque de récidive = $\frac{1}{4} = 25\%$ ### Exercice d’application corrigé : Risque en lien avec l’antécédent familial Une femme dont le frère est atteint de l’hémophilie (X-récessive) souhaite connaître son risque d’être porteuse. Ses parents sont sains et n’ont pas d’antécédents connus. **Correction** : - Le frère est atteint → génotype $X^h Y$ - Il a reçu son chromosome X de sa mère → la mère est donc porteuse ($X^H X^h$) avec certitude. - La femme en question est fille de cette mère porteuse et d’un père sain ($X^H Y$). - Gamètes de la mère : $X^H$ ou $X^h$ (probabilité $\frac{1}{2}$ chacun) - Gamètes du père : $X^H$ ou $Y$ - Elle a reçu un chromosome X de sa mère et un de son père. - Pour être porteuse, elle doit avoir reçu $X^h$ de sa mère. → Probabilité qu’elle soit porteuse = $P(\text{reçoit } X^h \text{ de la mère}) = \frac{1}{2}$ → Son risque d’être porteuse est de 50 %. --- ## V. Séance 30 : Applications et implications des connaissances en génétique humaine ### Applications médicales - **Diagnostic prénatal** : amniocentèse, biopsie de villosités choriales, analyse d’ADN libre fœtal dans le sang maternel (NIPS) pour détecter les trisomies ou mutations monogéniques. - **Dépistage néonatal** : phénylcétonurie, mucoviscidose, drépanocytose (dans certaines régions). - **Conseil génétique** : information sur les risques, les options de dépistage, les implications familiales, le soutien psychologique. - **Thérapie génique** : en essai pour certaines maladies comme l’amyotrophie spinale, l’hémophilie, la rétinite pigmentaire. - **Pharmacogénétique** : adaptation du traitement selon le génotype (ex. : abacavir et HLA-B*57:01 pour éviter l’hypersensibilité). ### Implications éthiques, juridiques et sociales - **Confidentialité des données génétiques** : risque de discrimination par les employeurs ou les assurances. - **Consentement éclairé** : nécessité d’une information claire avant tout test génétique. - **Tests prédictifs pour maladies d’apparition tardive** (ex. : maladie de Huntington) : droit de ne pas savoir, impact psychologique. - **Sélection d’embryons** (PGD) : débats sur l’eugénisme, la sélection sociale, le statut de l’embryon. - **Brevetage des gènes** : controverses sur la propriété du vivant (ex. : cas des gènes BRCA1/BRCA2). - **Équité d’accès** : les tests génétiques avancés sont souvent coûteux et inaccessibles dans les pays à ressources limitées. > **À retenir** : Le principe de non-malfaisance en génétique exige que les bénéfices d’un test ou d’une intervention l’emportent sur les risques psychologiques, sociaux ou médicaux pour l’individu et sa famille. ### Exemple d’application concrète : Dépistage de la drépanocytose au Cameroun Dans les régions du Nord et de l’Extrême-Nord, où la fréquence du trait drépanocytaire est élevée, des programmes de dépistage néonatal sont mis en place dans certains hôpitaux de référence. - Un nouveau-né dépisté positif au test de solubilité reçoit une confirmation par électrophorèse d’hémoglobine. - Les parents sont informés et orientés vers un suivi pédiatrique spécialisé (prévention des infections, vaccination, hydroxyurée si indiqué). - Ce dépistage permet de réduire la mortalité infantile liée aux crises vaso-occlusives et aux infections. ### Exercice d’application corrigé : Conseil génétique Un homme atteint de la maladie de Huntington souhaite avoir des enfants. Sa partenaire est saine et n’a pas d’antécédents familiaux. Quel conseil lui donneriez-vous ? **Correction** : - La maladie de Huntington est autosomique dominante, pénétrante complète, avec âge d’apparition variable (souvent après 30 ans). - L’homme est presque certainement hétérozygote $Aa$ (l’homozygote $AA$ est extrêmement rare et non viable dans la pratique clinique). - Chaque enfant a 50 % de chances d’hériter de l’allèle mutant et de développer la maladie plus tard. - Le conseil génétique doit inclure : - L’explication claire du mode de transmission et du risque de 50 % par grossesse. - La discussion des options : procréation naturelle avec risque accepté, diagnostic prénatal (amniocentèse ou CVS) avec possibilité d’interruption thérapeutique, diagnostic préimplantatoire (FIV avec PGD), adoption, ou renoncement à avoir des enfants biologiques. - Le soutien psychologique pour l’individu et son partenaire, compte tenu de l’impact émotionnel de la connaissance du risque. - L’information sur le droit de ne pas savoir (pour le partenaire ou les futurs enfants, s’ils sont mineurs). → Aucune décision ne doit être imposée ; le rôle du conseiller est d’informer, de soutenir et de respecter l’autonomie du couple. ---