9 : Les mécanismes de l’immunité

# 9 : Les mécanismes de l’immunité ## Objectifs et prérequis Ce chapitre vise à permettre à l’élève de comprendre les mécanismes fondamentaux de l’immunité, de l’origine des cellules immunitaires à la mémoire immunitaire, en passant par les réponses non spécifiques et spécifiques. Il s’agit de relier les connaissances cellulaires et moléculaires aux phénomènes physiologiques observés lors d’une infection ou d’une vaccination. Les prérequis nécessaires sont : la connaissance de la structure cellulaire (noyau, cytoplasme, organites), les bases de l’hématopoïèse (séquence de Terminale sur le sang et la moelle osseuse), la notion d’antigène et d’anticorps (introduite en Première), et les principes de la diffusion et de l’osmose (pour comprendre la phagocytose). --- ## I. Séance 50 : Origine des cellules immunitaires ### Définition et origine des cellules immunitaires Les cellules immunitaires, ou leucocytes, dérivent toutes des cellules souches hématopoïétiques (CSH) situées dans la moelle osseuse rouge. Elles se différencient en deux lignées principales : la lignée myéloïde (granulocytes, monocytes, plaquettes) et la lignée lymphoïde (lymphocytes B, T, NK). > **À retenir** : Toutes les cellules immunitaires proviennent de cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. Les CSH se différencient sous l’influence de cytokines (facteurs de croissance) comme l’EPO (érythropoïétine), la G-CSF (facteur de stimulation des granulocytes), ou l’IL-7 (interleukine-7 pour les lymphocytes). ### Exemple résolu : Différenciation d’une CSH en neutrophilue Une CSH reçoit le signal G-CSF → activation de la voie JAK/STAT → expression de gènes spécifiques (comme *CSF3R*) → prolifération et maturation en myeloblast → promyelocyte → myelocyte → métamyelocyte → bandelette → neutrophilue mature. Cette cellule est phagocytaire, possède des granules contenant de la myéloperoxydase et de la lactoferrine, et est recrutée tôt lors d’une inflammation bactérienne. ### Exercices d’application corrigés **Exercice 1** : Une CSH est placée en milieu de culture avec de l’IL-7. Quel type de cellule immunitaire va-t-elle produire principalement ? *Correction* : L’IL-7 favorise la différenciation lymphoïde. Elle va produire principalement des lymphocytes B et T (et des cellules NK dans une moindre mesure). **Exercice 2** : Schématise la différenciation des CSH en indiquant les deux lignées majeures et trois exemples de cellules dérivant de chacune. *Correction* : Lignée myéloïde : neutrophiles, éosinophiles, monocytes. Lignée lymphoïde : lymphocytes B, lymphocytes T, cellules NK. --- ## II. TP N° 12 : Réalisation et observation d'un frottis sanguin ### Objectif du TP Observer au microscope optique les différentes cellules sanguines (érythrocytes, leucocytes, plaquettes) dans un frottis coloré au bleu de méthylène ou au May-Grünwald-Giemsa, et identifier les leucocytes selon leur morphologie nucléaire et cytoplasmatique. ### Protocole resumé 1. Préparer une lame propre et dégraissée. 2. Déposer une goutte de sang provenant d’une piqûre au doigt (après désinfection). 3. Étaler le sang avec une deuxième lame à 30–45° pour obtenir un frottis fin et uniforme. 4. Laisser sécher à l’air. 5. Colorer : immersion dans le May-Grünwald 3 min, rinçage, puis Giemsa 10–15 min, rinçage, séchage. 6. Observer au microscope (objectif 40× puis 100× avec immersion). ### Observations attendues - **Érythrocytes** : disques biconcaves, noyau absent, couleur rose-gris. - **Plaquettes** : petits fragments cytoplasmiques, violets, en agrégats. - **Leucocytes** : noyau présent, taille variable : - **Neutrophile** : noyau multilobé (2–5 lobes), cytoplasme clair avec granules fins roses. - **Éosinophile** : noyau bilobé, granules gros rouges-orangés. - **Basophile** : noyau en S ou en C, granules gros bleu-noir. - **Lymphocyte** : noyau rond, volumineux, cytoplasme étroit azurophile. - **Monocyte** : noyau en forme de rein ou de haricot, cytoplasme abondant gris-bleu avec granules fins. > **À retenir** : Dans un frottis sanguin normal, le rapport leucocytaire est approximativement : 60–70% neutrophiles, 20–30% lymphocytes, 2–8% monocytes, 1–4% éosinophiles, <1% basophiles. ### Exercices d’application corrigés **Exercice 1** : Sur un frottis, tu observes une cellule avec un noyau en forme de rein et un cytoplasme abondant contenant de fines granules azurophiles. Quelle est cette cellule ? *Correction* : Monocyte. **Exercice 2** : Un patient présente une augmentation des éosinophiles dans son frottis. Quelle hypothèse peut-on formuler ? *Correction* : Une infection parasitaire (ex. vers intestinaux) ou une réaction allergique est suspectée, car les éosinophiles sont impliqués dans la défense contre les parasites et la modulation de l’allergie. --- ## III. Séance 51 : Structure de reconnaissance du non-soi ### Les antigènes et les récepteurs immunitaires Un antigène est toute substance capable de déclencher une réponse immunitaire spécifique et de réagir avec les produits de cette réponse (anticorps ou lymphocytes T). Les épitopes (ou déterminants antigéniques) sont les parties de l’antigène reconnues spécifiquement. > **À retenir** : Un épitope est la partie moléculaire d’un antigène reconnue par un récepteur immunitaire (anticorps ou TCR). Les lymphocytes B reconnaissent les antigènes natifs via leur récepteur de surface (BCR = immunoglobuline membranaire). Les lymphocytes T ne reconnaissent que des antigènes présentés sous forme de peptides liés aux molécules du CMH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité). ### Structure des immunoglobulines (anticorps) Un anticorps est une glycoprotéine en Y formée de deux chaînes lourdes (H) et deux chaînes légères (L), reliées par des ponts disulfure. Chaque chaîne possède une région variable (V) et une région constante (C). > **À retenir** : La région variable d’une immunoglobuline contient le site de liaison à l’antigène et est responsable de sa spécificité. La région variable est constituée de boucles appelées CDR (Complementarity-Determining Regions), qui déterminent la complémentarité avec l’épitope. La région constante fixe l’effeteur (complément, récepteurs Fc sur les phagocytes, etc.). ### Exemple résolu : Liaison antigène-anticorps Un anticorps IgG reconnaît un épitope protéique de 6 acides aminés sur une bactérie. - Chaque chaîne légère et lourde contribue à 3 acides aminés du site de liaison. - Les interactions sont non covalentes : liaisons hydrogène, forces de Van der Waals, interactions hydrophobes. - La constante d’affinité $K_a$ mesure la force de cette liaison : plus $K_a$ est élevé, plus l’affinité est forte. - Si $K_a = 10^8 \, \text{M}^{-1}$, alors la constante de dissociation $K_d = 1/K_a = 10^{-8} \, \text{M}$. ### Exercices d’application corrigés **Exercice 1** : Pourquoi un lymphocyte T ne peut-il pas reconnaître un antigène bactérien libre dans le sang ? *Correction* : Les lymphocytes T ne reconnaissent que des antigènes présentés sous forme de peptides liés aux molécules CMH de cellules présentatrices d’antigène (macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B). Un antigène libre n’est pas présenté et donc invisible pour les TCR. **Exercice 2** : Deux anticorps ont les mêmes régions constantes mais des régions variables différentes. Que peut-on dire de leur spécificité ? *Correction* : Ils ont la même classe d’immunoglobuline (ex. IgG) mais reconnaissent des antigènes différents, car la spécificité est déterminée par la région variable. --- ## IV. TP N° 13 : Réalisation de la maquette de la structure d'un anticorps ### Objectif du TP Construire une maquette physique ou schématique d’un anticorps IgG pour visualiser ses domaines structuraux : régions variables (Fab), région constante (Fc), chaînes lourdes et légères, ponts disulfure, sites de liaison à l’antigène. ### Matériel proposé - Fil de fer ou cure-dents pour représenter la chaîne peptidique. - Perles de deux couleurs (ex. bleu pour chaînes lourdes, vert pour chaînes légères). - Petits anneaux ou morceaux de tube pour représenter les ponts disulfure. - Étiquettes pour Fab, Fc, régions V et C. ### Étapes de réalisation 1. Former deux chaînes lourdes identiques : chacune composée d’une région variable (VH) et de trois régions constantes (CH1, CH2, CH3). 2. Former deux chaînes légères identiques : chacune composée d’une région variable (VL) et d’une région constante (CL). 3. Assembler : - Une chaîne légère se lie à une chaîne lourde via un pont disulfure dans la région VH-VL et CH1-CL. - Les deux demi-molécule (HL) sont reliées entre elles par des ponts disulfure dans la région charnière (entre CH1 et CH2) et/ou dans CH2-CH3 selon l’isotype. 4. Identifier : - Les deux extrémités Fab (fragment antigen-binding) : chacune contient VH + VL + CH1 + CL. - La région Fc (fragment crystallizable) : composée de CH2 et CH3 des deux chaînes lourdes. > **À retenir** : La région Fc d’un anticorps IgG médiane les effets effecteurs : activation du complément, liaison aux récepteurs Fc sur les phagocytes, traversée placentaire (chez l’humain). ### Exercices d’application corrigés **Exercice 1** : Sur ta maquette, où se situe le site de liaison à l’antigène ? *Correction* : Dans les régions variables des chaînes légères et lourdes (VL et VH), au niveau des extrémités Fab. **Exercice 2** : Pourquoi la région Fc ne participe-t-elle pas à la liaison à l’antigène ? *Correction* : La région Fc est structurée pour interagir avec les composants du système immunitaire effecteur (complément, phagocytes), pas avec les antigènes. Sa séquence d’acides aminés est conservée au sein d’une même classe d’anticorps, contrairement aux régions variables. --- ## V. Séance 52 : Mécanisme de la réponse immunitaire non spécifique ### Définition et composants La réponse immunitaire non spécifique (ou innée) est la première ligne de défense. Elle est rapide (minutes à heures), ne présente pas de spécificité pour un antigène particulier, ne génère pas de mémoire, et est toujours présente. Elle comprend : - Les barrières physiques et chimiques (peau, muqueuses, suc gastrique, lysozyme). - Les cellules phagocytaires (neutrophiles, macrophages). - Les cellules tueuses naturelles (NK). - Le système du complément. - L’inflammation. > **À retenir** : La réponse immunitaire non spécifique est immédiate, non spécifique, et ne confère pas de mémoire immunitaire. ### Phagocytose Un phagocyte (neutrophile ou macrophage) reconnaît un microorganisme via des récepteurs de reconnaissance de formes moléculaires associées aux pathogènes (PAMP) ou via l’opsonisation (anticorps ou complément C3b). Étapes : 1. Adhésion du microorganisme à la membrane du phagocyte. 2. Enveloppement par des pseudopodes → formation d’un phagosome. 3. Fusion du phagosome avec un lysosome → phagolysosome. 4. Dégradation : enzymes lysosomales (myéloperoxydase, proteases), espèces réactives de l’oxygène (ROS), milieu acide (pH ~4,5). > **À retenir** : Le phagolysosome est le compartiment où se produit la destruction microbienne par action enzymatique et oxydative. ### Inflammation Réponse locale à une lésion tissulaire ou infection. Caractérisée par : rubor (rougeur), tumor (gonflement), calor (chaleur), dolor (douleur), et parfois functio laesa (perte de fonction). Médiateurs : histamine (libérée par les mastocytes), prostaglandines, leucotriènes, cytokines (IL-1, TNF-α). Effets : vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire, chimiotaxie des leucocytes. ### Exemple résolu : Complement et opsonisation Une bactérie active le complément par la voie alternative → cleavage de C3 en C3a et C3b. - C3b se fixe covalemment sur la surface bactérienne → opsonine. - Les phagocytes possèdent des récepteurs pour C3b (CR1) → adhérence renforcée → phagocytose facilitée. - C3a et C5a sont des anaphylatoxines : ils provoquent la dégranulation des mastocytes (histamine) et attirent les phagocytes (chimiotaxie). ### Exercices d’application corrigés **Exercice 1** : Pourquoi les neutrophiles sont-ils les premiers leucocytes recrutés lors d’une infection bactérienne aiguë ? *Correction* : Ils sont abondants dans le sang, répondent vite aux chimiotaxiques (comme C5a ou IL-8), et sont fortement phagocytaires et bactéricides grâce à leurs granules contenant de la myéloperoxydase. **Exercice 2** : Un patient présente une déficience en C3. Quel risque encourt-il ? *Correction* : Il est plus susceptible aux infections bactériennes (notamment à encapsulated bacteria comme *Streptococcus pneumoniae*), car l’opsonisation par C3b et l’activation du complément sont altérées. --- ## VI. Séance 53 : Mécanisme de la réponse immunitaire spécifique ### Définition et acteurs La réponse immunitaire spécifique (ou adaptative) est lente (jours à semaines), hautement spécifique, possède une mémoire, et implique les lymphocytes B et T. Elle se déclenche après présentation d’antigène par les cellules présentatrices d’antigène (CPA : macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B). > **À retenir** : La réponse immunitaire spécifique est caractérisée par sa spécificité, sa diversité, sa mémoire et son caractère adaptatif. ### Activation des lymphocytes B Un lymphocyte B naïve reconnaît un antigène natif via son BCR (immunoglobuline membranaire). - L’antigène est internalisé, traité, et présenté sur CMH de classe II. - Il reçoit de l’aide d’un lymphocyte T auxiliaire (Th) spécifique du même antigène (reconnaissance du peptide-CMH II + interaction CD40L-CD40 + cytokines comme IL-4, IL-21). - Il se prolifère et se différencie en : - Cellules plasmatiques productrices d’anticorps (sécrétées). - Cellules B mémoire (pour réponse secondaire plus rapide et plus forte). > **À retenir** : La différenciation des lymphocytes B en cellules plasmatiques nécessite généralement l’aide des lymphocytes T auxiliaires (réponse dépendante du Th). ### Activation des lymphocytes T Un lymphocyte T naïve reconnaît un peptide présenté sur CMH : - LT auxiliaire (CD4+) reconnaît un peptide sur CMH II (présenté par les CPA). - LT cytotoxique (CD8+) reconnaît un peptide sur CMH I (présenté par presque toutes les cellules nucléées). - Activation nécessite : signal 1 (TCR-CMH/peptide), signal 2 (co-stimulation, ex. CD28-B7), et signal 3 (cytokines, ex. IL-12 pour Th1, IL-4 pour Th2). Les LT auxiliaires sécrètent des cytokines qui activent d’autres cellules (macrophages, B, cytotoxiques). Les LT cytotoxiques induisent l’apoptose des cellules infectées ou tumorales via la libération de perforine et de granzymes, ou via la voie Fas/FasL. > **À retenir** : Les lymphocytes T cytotoxiques détruisent les cellules présentant des antigènes étrangers sur leur CMH de classe I (cellules infectées par un virus ou transformées). ### Exemple résolu : Réponse secondaire après vaccination Un individu est vacciné contre le tétanos (anatoxine). - Première injection : réponse primaire lente (IgM puis IgG), génération de cellules B et T mémoire. - Deuxième injection (rappel) : les cellules mémoire réagissent vite → production rapide d’IgG à haute affinité (somatische Hypermutation et sélection dans les centres germinatifs), taux d’anticorps 10 à 100 fois plus élevé qu’après la première dose. ### Exercices d’application corrigés **Exercice 1** : Pourquoi un lymphocyte T cytotoxique ne peut-il pas reconnaître une bactérie extracellulaire ? *Correction* : Les LT cytotoxiques ne reconnaissent que des antigènes présentés sur CMH de classe I, exprimés par toutes les cellules nucléées. Les bactéries extracellulaires ne sont pas dans le cytosol des cellules hôtes, donc leurs antigènes ne sont pas présentés sur CMH I (sauf si elles infectent une cellule et y synthétisent des protéines). **Exercice 2** : Deux lymphocytes B produisent des anticorps ayant la même région constante mais des régions variables différentes. Que peut-on conclure ? *Correction* : Ils appartiennent à la même classe d’immunoglobuline (ex. IgG) mais reconnaissent des antigènes différents, car la spécificité est déterminée par la région variable. --- ## VII. Séance 54 : Mémoire immunitaire ### Définition et caractéristiques La mémoire immunitaire est la capacité du système immunitaire à répondre plus rapidement, plus fortement et plus efficacement à une seconde rencontre avec le même antigène, grâce à la persistance de lymphocytes spécifiques longtemps après l’élimination de l’antigène initial. > **À retenir** : La mémoire immunitaire repose sur la survie à long terme des lymphocytes B et T mémoire, capables d’une réponse accélérée et amplifiée lors d’une réexposition antigénique. ### Lymphocytes B mémoire - Durée de vie : années à décennies. - Localisation : follicules lymphoïdes, rate, moelle osseuse. - Lors d’une réexposition : activation rapide (moins de co-stimulation nécessaire), différenciation préférentielle en cellules plasmatiques sécrétant des IgG à haute affinité (grâce à la somatische Hypermutation subie lors de la réponse primaire). - Production d’anticorps plus rapide, en plus grande quantité, et avec une affinité supérieure à celle de la réponse primaire. ### Lymphocytes T mémoire - Sous-types : mémoire centrale (Tcm, résidant dans les ganglions lymphatiques, exprimant CCR7 et CD62L) et mémoire effectrice (Tem, résidant dans les tissus périphériques). - Durée de vie : longue. - Lors d’une réexposition : activation rapide, sécrétion rapide de cytokines (pour Tcm) ou effet cytotoxique immédiat (pour Tem). - Nécessitent moins de co-stimulation que les lymphocytes T naïfs. ### Mémoire passive vs active - **Mémoire active** : produite par l’organisme lui-même après infection ou vaccination (ex. réponse au vaccin contre la rougeole). - **Mémoire passive** : transfert d’anticorps préformés (ex. immunoglobulines maternelles via le placenta ou le lait, ou sérum antitoxique administré). Durée courte (semaines à mois), pas de génération de mémoire propre. > **À retenir** : La mémoire active confère une protection durable ; la mémoire passive offre une protection immédiate mais temporaire. ### Exemple résolu : Vaccin contre la grippe Le vaccin antigrippal contient des antigènes de surface (hémagglutinine et neuraminidase) de souches prévues circulantes. - Il induit une réponse active : production d’anticorps spécifiques et génération de cellules B et T mémoire. - Comme le virus mute fréquemment (drift antigénique), les antigènes du vaccin doivent être mis à jour chaque année pour que la mémoire immunitaire reste efficace contre les souches circulantes. - Une personne vaccinée l’année précédente peut avoir une réponse partielle si la souche actuelle est similaire, mais une réponse faible si l’antigène a considérablement changé. ### Exercices d’application corrigés **Exercice 1** : Pourquoi un nouveau-né est-il protégé contre certaines infections durant ses premiers mois de vie ? *Correction* : Il reçoit des immunoglobulines G maternelles transférées placentairement (mémoire passive), qui lui confèrent une protection immédiate mais temporaire contre les antigènes auxquels la mère a été exposée. **Exercice 2** : Un individu ayant eu la rougeole enfant ne la contracte généralement pas à l’âge adulte, même après exposition. Explique. *Correction* : Il possède des lymphocytes B et T mémoire spécifiques du virus de la rougeole, générés lors de l’infection primaire. Lors d’une réexposition, ces cellules mémoire réagissent vite et fortement, empêchant l’établissement de l’infection clinique. --- ## ## Synthèse du chapitre - Toutes les cellules immunitaires dérivent des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse, différenciées en lignées myéloïde et lymphoïde sous l’influence de cytokines. - Les leucocytes observés au frottis sanguin (neutrophiles, éosinophiles, basophiles, lymphocytes, monocytes) possèdent des morphologies nucléaires et cytoplasmiques distinctes permettant leur identification. - La reconnaissance du non-soi repose sur les antigènes et leurs épitopes, reconnus par les récepteurs immunitaires : BCR (immunoglobulines membranaires) sur les lymphocytes B, et TCR sur les lymphocytes T (qui ne reconnaissent que des antigènes présentés par le CMH). - Les immunoglobulines sont des glycoprotéines en Y avec deux régions variables (site de liaison à l’antigène) et deux régions constantes (effeteur). Leur structure est essentielle à leur fonction : neutralisation, opsonisation, activation du complément. - La réponse immunitaire non spécifique est immédiate, non spécifique, et inclut les barrières, la phagocytose, l’inflammation et le complément. Elle ne génère pas de mémoire. - La réponse immunitaire spécifique est lente, spécifique, adaptative, et implique les lymphocytes B (production d’anticorps) et T (aide ou cytotoxicité). Elle nécessite la présentation d’antigène par le CMH et génère une mémoire. - La mémoire immunitaire repose sur la persistance de lymphocytes B et T mémoire, permettant une réponse secondaire plus rapide, plus forte et de plus haute affinité, fondée sur la clonale sélection et la somatische Hypermutation. - La vaccination exploite la mémoire active pour conférer une protection durable, tandis que l’immunité passive (transfert d’anticorps) offre une protection immédiate mais temporaire. --- ## ## Glossaire - **Antigène** : Toute substance capable de déclencher une réponse immunitaire spécifique et de réagir avec les produits de cette réponse. - **Anticorps** : Glycoprotéine produite par les lymphocytes B plasmatiques, capable de reconnaître spécifiquement un antigène. - **Cellule souche hématopoïétique (CSH)** : Cellule indifférenciée de la moelle osseuse donnant naissance à toutes les cellules du sang. - **CMH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité)** : Ensemble de molécules membranaires présentant des peptides antigéniques aux lymphocytes T. - **Épitope** : Partie moléculaire d’un antigène reconnue spécifiquement par un récepteur immunitaire (anticorps ou TCR). - **Immunité adaptative** : Réponse immunitaire spécifique, lente, possédant une mémoire et une grande diversité, médiée par les lymphocytes B et T. - **Immunité innée** : Première ligne de défense, immédiate, non spécifique, sans mémoire, comprenant barrières, phagocytes, NK, complément et inflammation. - **Lymphocyte B mémoire** : Lymphocyte B survivant après une réponse immunitaire, capable de répondre plus vite et plus fortement lors d’une réexposition antigénique. - **Lymphocyte T mémoire** : Lymphocyte T survivant après une réponse immunitaire, capable d’une réaction accélérée lors d’une réexposition. - **Opsonisation** : Processus par lequel un microorganisme est recouvert de molécules (anticorps, C3b) facilitant sa reconnaissance et sa phagocytose. - **Phagocytose** : Processus d’ingestion et de destruction de particules ou de microorganismes par une cellule phagocytaire (neutrophile, macrophage). - **Récepteur de cellules B (BCR)** : Immunoglobuline membranaire exprimée à la surface des lymphocytes B, permettant la reconnaissance directe d’antigènes natifs. - **Récepteur de cellules T (TCR)** : Récepteur membranaire des lymphocytes T reconnaissant uniquement des peptides présentés par les molécules CMH. - **Somatische Hypermutation** : Processus de mutation ciblée des gènes des régions variables des immunoglobulines dans les centres germinatifs, augmentant l’affinité des anticorps lors de la réponse secondaire. - **Voie alternative du complément** : Voie d’activation du complément initiée spontanément par des surfaces microbiennes, conduisant à la formation de C3b et à l’opsonisation. --- *Fin du cours.*