SÉQ. 3 : Quelques aspects de la génétique humaine

# SÉQ. 3 : Quelques aspects de la génétique humaine ## Objectifs et prérequis **Objectifs** : À l’issue de ce chapitre, l’élève sera capable de : - Expliquer l’origine des nouveaux allèles par mutation spontanée ou induite. - Décrire les effets des rayons ultraviolets (UV) et X sur l’ADN et leur impact sur la stabilité du génome. - Construire et interpréter un pedigree pour analyser la transmission de caractères héréditaires simples (dominants, récessifs, liés au sexe). - Appliquer les lois de Mendel à des cas concrets d’hérédité humaine. - Différencier les modes de transmission selon la nature du gène et du chromosome porteur. **Prérequis** : Notions de structure de l’ADN, réplication, transcription, traduction, lois de Mendel (première et deuxième), mitose et méiose, différence entre autosomes et gonosomes, concept d’allèle, génotype et phénotype. --- ## Introduction La génétique humaine étudie la transmission des caractères héréditaires chez l’homme, en lien avec les variations de l’ADN. Ce chapitre aborde trois aspects essentiels : l’origine de la variabilité génétique par mutation (notamment induite par des agents physiques comme les UV et les rayons X), puis l’analyse de l’hérédité à l’aide du pedigree, outil fondamental en génétique médicale et conseil génétique. Les séances 10 à 11 portent sur les sources de nouveauté allélique et leur contrôle, tandis que les séances 7 à 9 développent l’analyse des pedigrees pour des caractères simples. Cette progression permet de passer du niveau moléculaire (mutation) au niveau familial (transmission), puis à l’interprétation clinique. --- ## I. Séance 10 : Origine des nouveaux allèles et impacts des rayons ultraviolets et X sur le maintien de l’identité biologique ### 1. Origine des nouveaux allèles Un **allèle** est une variante d’un gène située à un locus spécifique sur un chromosome. Les nouveaux allèles apparaissent principalement par **mutation**, définie comme toute modification permanente de la séquence nucléotidique de l’ADN. > **Définition** : Une mutation est une modification héréditaire de l’ADN pouvant entraîner un nouvel allèle, neutre, bénéfique ou délétère pour l’organisme. Les mutations peuvent être : - **Spontanées** : dues à des erreurs de réplication, de réparation ou de recombinaison (taux naturel ~10⁻⁸ à 10⁻¹¹ par base par génération). - **Induites** : provoquées par des agents mutagènes externes (physiques ou chimiques). Parmi les agents physiques, les **rayons ultraviolets (UV)** et les **rayons X** sont particulièrement étudiés pour leur capacité à endommager l’ADN. ### 2. Effets des rayons ultraviolets (UV) sur l’ADN Les UV, notamment les UV-B (280–315 nm), sont absorbés par les bases azotées de l’ADN, provoquant la formation de **dimères de pyrimidine**, surtout entre deux bases adjacentes de thymine (T-T) ou cytosine-thymine (C-T). > **Règle** : Les UV induisent principalement des liaisons covalentes entre bases pyrimidiques adjacentes, formant des dimères cyclobutane-pyrimidine (CPD) ou des photoproduits 6-4. Ces lésions distordent la double hélice et peuvent bloquer la réplication et la transcription. Si non réparées, elles entraînent des erreurs lors de la synthèse de l’ADN : lors de la réplication, les polymérases peuvent insérer deux adénines en face du dimère T-T, conduisant à une mutation **ponctuelle de type transition** (T→C ou C→T après réplication suivante). > **Exemple résolu** : Une séquence d’ADN 5’-TT-3’ exposée aux UV forme un dimère T-T. Lors de la réplication, la polymérase insère deux A en face du dimère. Au deuxième tour de réplication, chaque brin avec AA donne lieu à un brin TT et un brin AA. Ainsi, le site original TT devient AA dans une lignée : mutation de type **transversion** (T→A) ou, après correction, souvent observée comme une **transition C→T** si le dimère implique une C. Les cellules possèdent des mécanismes de réparation : - **Réparation par excision de nucléotides (NER)** : reconnaît et enlève le segment endommagé. - **Photolyase** : enzyme activée par la lumière visible qui scinde directement le dimère (absente chez les mammifères placentaires, présente chez certains organismes). > **À retenir** : Chez l’homme, la défaut de NER provoque le **xeroderma pigmentosum**, maladie caractérisée par une hypersensibilité aux UV et un risque élevé de cancers cutanés. ### 3. Effets des rayons X sur l’ADN Les rayons X sont un rayonnement ionisant de haute énergie. Ils interagissent avec l’ADN de deux façons principales : 1. **Effet direct** : transfert d’énergie aux électrons des atoms de l’ADN, provoquant des cassures de la chaîne phosphodiester. 2. **Effet indirect** : ionisation de l’eau produisant des radicaux libres (•OH, H•, e⁻ₐq) qui attaquent l’ADN. > **Définition** : Une cassure simple brin (SSB) est la rupture d’un seul brin de l’ADN ; une cassure double brin (DSB) est la rupture des deux brins en face l’un de l’autre. Les DSB sont particulièrement dangereuses car difficiles à réparer parfaitement. Deux voies principales de réparation : - **Réjonction par extrémités non homologues (NHEJ)** : rapide mais erreur-prone (peut entraîner des délétions, insertions, translocations). - **Réparation par recombinaison homologue (HR)** : précise, nécessite un chromatide sœur comme modèle (active en phase S/G2). > **Règle** : Les rayons X peuvent provoquer des mutations ponctuelles, des délétions, des duplications, des inversions ou des translocations chromosomiques, selon le type et la qualité de la réparation. Une translocation chromosomique (échange de segments entre chromosomes non homologues) peut créer un gène de fusion ou dérégler l’expression d’un gène oncogène. Exemple : la translocation t(9;22)(q34;q11) forme le chromosome Philadelphie, associé à la leucémie myéloïde chronique (LMC). > **Exemple résolu** : Une cellule exposée aux rayons X subit une DSB entre les gènes *BCR* (chromosome 22) et *ABL* (chromosome 9). La réparation par NHEJ joint l’exon 2 de *BCR* à l’exon 2 de *ABL*, formant le gène de fusion *BCR-ABL*. Ce gène code une tyrosine kinase constitutive actif, entraînant une prolifération cellulaire incontrôlée : caractéristique de la LMC. > **À retenir** : Les rayonnements ionisants (X, rayons gamma) sont des mutagènes puissants capables d’induire des anomalies chromosomiques et des cancers, d’où l’importance de la radioprotection en milieu médical. ### 4. Maintien de l’identité biologique L’identité biologique d’un individu repose sur la stabilité de son génome. Les mécanismes de réparation de l’ADN, la fidélité de la réplication et les contrôles du cycle cellulaire (points de contrôle G1/S, intra-S, G2/M) permettent de limiter l’accumulation de mutations. > **Définition** : La stabilité génomique est la capacité de l’organisme à préserver l’intégrité de son ADN malgré les agressions endogènes et exogènes. Lorsque ces mécanismes sont dépassés ou défaillants (ex. : défaut de p53, de BRCA1/2, de gènes de réparation), les mutations s’accumulent, pouvant conduire à : - Le vieillissement cellulaire, - L’apoptose, - La sénescence, - Ou la transformation maligne (cancer). > **À retenir** : L’équilibre entre l’induction de dommages et leur réparation détermine si l’identité biologique est maintenue ou altérée. ### Exercices d’application corrigés **Exercice 1** : Une personne atteinte de xeroderma pigmentosum présente une lésion cutanée après exposition au soleil. Quel type de lésion d’ADN est principalement responsable, et quel mécanisme de réparation est défectueux ? **Correction** : La lésion principale est le dimère de pyrimidine (notamment T-T) induit par les UV-B. Le mécanisme de réparation défectueux est la réparation par excision de nucléotides (NER). **Exercice 2** : Un travailleur en radiologie développe un sarcome des tissus mous après des années d’exposition aux rayons X. Quel type de dommage chromosomique est le plus probablement à l’origine de cette transformation ? **Correction** : Les rayons X provoquent principalement des cassures double brin (DSB). Une réparation erronée par NHEJ peut entraîner des translocations chromosomiques, des délétions ou des amplifications, pouvant activer des oncogènes ou inactiver des gènes suppresseurs de tumeurs, menant à la sarcomagenèse. **Exercice 3** : Comparer les effets des UV et des rayons X sur l’ADN en termes de type de lésion, pénétration et risque carcinogène. **Correction** : | Critère | UV | Rayons X | |--------|----|----------| | Type de lésion principale | Dimères de pyrimidine (CPD, 6-4) | Cassures simples et doubles brins | | Pénétration dans les tissus | Superficielle (épiderme) | Profonde (tous tissus) | | Risque carcinogène principal | Cancer de la peau (carcinome basocellulaire, spinocellulaire, mélanome) | Cancers profonds (leucémie, sarcome, cancer thyroïdien) | | Mécanisme de réparation clé | NER, photolyase (absente chez l’homme) | NER, NHEJ, HR | | Effet mutagenèse | Ponctuelle (transition C→T) | Ponctuelle, chromosomique (translocations, délétions) | --- ## II. Séance 11 : Apprentissage de l’intégration Cette séance semble faire référence à l’**intégration du savoir** acquis dans les séances précédentes, notamment la compréhension des mécanismes moléculaires (mutation, réparation) et leur lien avec les phénomènes observés en génétique humaine (variabilité, maladies héréditaires, prédisposition au cancer). Il s’agit moins d’un nouveau contenu que d’une synthèse réflexive. Cependant, dans le contexte du programme camerounais, « apprentissage de l’intégration » peut désigner la capacité à **relier les niveaux d’organisation** : moléculaire (ADN), cellulaire (réparation, cycle cellulaire), tissulaire, et individuel (phénotype, maladie). > **Définition** : L’intégration en biologie est la capacité à expliquer un phénomène en faisant appel à des explications à différents niveaux d’organisation, du moléculaire au populational. ### Exemple d’intégration : Le cancer du sein héréditaire lié à BRCA1 - **Niveau moléculaire** : Le gène *BRCA1* (sur chromosome 17) code une protéine impliquée dans la réparation des DSB par recombinaison homologue. Une mutation délétère (ex. : délétion de 2 bases entraînant un frameshift) produit une protéine non fonctionnelle. - **Niveau cellulaire** : Défaut de réparation HR → augmentation des DSB non réparées → instabilité génomique → accumulation de mutations. - **Niveau tissulaire** : Les cellules mammaires accumulent des anomalies, perdent le contrôle de la prolifération, forment une lésion précancéreuse. - **Niveau individuel** : Risque accru de cancer du sein (jusqu’à 65–80 % à 70 ans) et de cancer de l’ovaire. - **Niveau familial** : Transmission autosomique dominante : 50 % de risque de transmettre l’allèle muté à chaque enfant. - **Niveau populational** : Fréquence des mutations *BRCA1* varie selon les populations (ex. : plus élevée chez certaines communautés juives ashkénazes). > **À retenir** : L’intégration permet de comprendre pourquoi une mutation dans un gène de réparation peut conduire à un phénotype complexe comme une prédisposition au cancer, en reliant cause moléculaire et conséquence clinique. ### Exercices d’application corrigés **Exercice 1** : Expliquer comment une mutation dans le gène de la photolyase (absente chez l’homme) pourrait théoriquement protéger contre les effets des UV, et pourquoi son absence chez l’homme augmente le risque de cancer de la peau. **Correction** : La photolyase répare directement les dimères de pyrimidine en utilisant l’énergie de la lumière visible. Chez les organismes possédant cet enzyme, les lésions UV sont rapidement annulées, réduisant le risque de mutation. Chez l’homme, l’absence de photolyase signifie que la réparation dépend exclusivement du NER, plus lent et sujet à l’erreur. Toute déficience ou surcharge du NER augmente la persistance des dimères, donc le risque de mutations et de cancer cutané. **Exercice 2** : Un étudiant affirme que « les rayons X sont moins dangereux que les UV parce qu’ils ne provoquent pas de dimères de thymine ». Évaluer cette affirmation. **Correction** : Cette affirmation est **fausse**. Bien que les rayons X ne provoquent pas de dimères de thymine (effet caractéristique des UV), ils induisent des lésions bien plus graves : des cassures double brin de l’ADN, difficiles à réparer et susceptibles de provoquer des translocations, des délétions ou des amplifications chromosomiques, pouvant conduire à des leucémies, des sarcomes ou des tumeurs solides. Leur pénétration profonde les rend dangereux pour tous les tissus, contrairement aux UV, limités à la peau. Donc, bien que les mécanismes diffèrent, les rayons X sont souvent plus dangereux sur le plan génotoxique. --- ## III. Séance 7 : Notion de pedigree et étude de quelques cas simples d’hérédité ### 1. Notion de pedigree Un **pedigree** (ou arbre généalogique) est un diagramme standardisé représentant la transmission d’un caractère héréditaire à travers les générations d’une famille. Il utilise des symboles universels : - Cercle : femme - Carré : homme - Symbole rempli : individu affecté par le caractère étudié - Symbole vide : individu non affecté - Ligne horizontale : union (couple) - Ligne verticale descendante : descendance - Fratrie : symboles alignés horizontalement reliés par une ligne horizontale au-dessus - Jumeaux identiques : deux symboles reliés par une ligne en forme de U - Jumeaux fraternels : deux symboles reliés par deux lignes séparées - Individu décédé : trait diagonal dans le symbole - Individu de statut inconnu : parfois un point ou un point d’interrogation > **Définition** : Un pedigree est une représentation graphique de l’hérédité d’un caractère dans une famille, permettant d’inférer le mode de transmission (autosomique dominant, récessif, lié au sexe, etc.). ### 2. Étude de cas simples d’hérédité #### Cas 1 : Hérédité autosomique dominante Un caractère autosomique dominant s’exprime chez les hétérozygotes (Aa) et les homozygotes dominants (AA). Il ne saute généralement pas de génération (sauf pénétrance incomplète). Un individu affecté a au moins un parent affecté. > **Règle** : Dans une hérédité autosomique dominante : - Le caractère apparaît dans chaque génération. - Un individu affecté a 50 % de chance de transmettre l’allèle mutant à chaque enfant. - Deux parents non affectés ne peuvent pas avoir d’enfant affecté (sauf mutation de novo). > **Exemple résolu** : La maladie de Huntington est due à une expansion du triplet CAG dans le gène *HTT* (autosome 4). Elle est autosomique dominante. **Pedigree** : - Génération I : homme affecté (carré rempli) marié à femme non affectée (cercle vide) - Génération II : deux enfants : fils affecté (carré rempli), fille non affectée (cercle vide) - Génération III : le fils affecté a deux enfants : fils affecté (carré rempli), fille non affectée (cercle vide) **Analyse** : Le caractère apparaît dans chaque génération. Chaque individu affecté a un parent affecté. Transmission conforme à l’autosomique dominant. **Exercice d’application** : Un couple non affecté a un enfant atteint d’une maladie autosomique dominante. Est-ce possible ? Justifier. **Correction** : Non, sauf si c’est une mutation de novo. Dans l’hérédité mendélienne classique, deux parents non affectés (aa) ne peuvent transmettre que l’allèle a. Un enfant affecté (Aa ou AA) nécessiterait au moins un allèle A provenant d’un parent. Donc, sans mutation de novo, c’est impossible. #### Cas 2 : Hérédité autosomique récessive Un caractère autosomique récessif ne s’exprime que chez les homozygotes récessifs (aa). Les hétérozygotes (Aa) sont des porteurs sains. Le caractère peut sauter des générations. Deux parents porteurs ont 25 % de risque d’avoir un enfant affecté. > **Règle** : Dans une hérédité autosomique récessive : - Le caractère peut sauter une ou plusieurs générations. - Deux parents non affectés peuvent avoir un enfant affecté s’ils sont tous deux porteurs. - Tous les enfants d’un couple où les deux parents sont affectés sont affectés. - La consanguinité augmente le risque d’expression. > **Exemple résolu** : La phénylcétonurie (PKU) est due à un déficit de l’enzyme phénylalanine hydroxylase (gène *PAH*, autosome 12). Hérédité autosomique récessive. **Pedigree** : - Génération I : deux porteurs (cercle et carré avec un point intérieur ou non remplis mais connus porteurs) - Génération II : trois enfants : un affecté (cercle rempli), deux porteurs (symboles avec point) - Génération III : l’individu affecté marié à un non-porteur : tous les enfants sont porteurs sains **Analyse** : Le caractère saute la génération I (parents non affectés mais porteurs) et apparaît chez un enfant de génération II. Conforme à l’autosomique récessif. **Exercice d’application** : Deux individus ayant un frère atteint de mucoviscidose (autosomique récessif) décident d’avoir un enfant. Quelle est la probabilité que leur enfant soit affecté ? **Correction** : Chaque individu a 2/3 de chance d’être porteur ( sachant qu’ils ne sont pas affectés, et qu’un frère est affecté → parents obligatoirement porteurs Aa → fratrie : 1/4 AA, 1/2 Aa, 1/4 aa → sachant non affecté, probabilité d’être Aa = (1/2)/(3/4) = 2/3). Probabilité que les deux soient porteurs : (2/3)×(2/3)=4/9. Puis, risque d’enfant affecté si les deux sont porteurs : 1/4. Donc probabilité totale = (4/9)×(1/4)=1/9. #### Cas 3 : Hérédité liée au chromosome X (récessive) Les gènes situés sur le chromosome X présentent une hérédité particulière chez l’homme (XY), qui n’a qu’un seul allèle. Chez la femme (XX), il faut deux allèles mutants pour exprimer le caractère récessif. > **Règle** : Dans une hérédité liée au X récessive : - Le caractère touche beaucoup plus les hommes que les femmes. - Un père affecté transmet l’allèle mutant à toutes ses filles (qui deviennent porteuses) mais à aucun de ses fils. - Une mère porteuse a 50 % de risque d’avoir un fils affecté et 50 % de risque d’avoir une fille porteuse. - Le caractère saute souvent une génération (de grandfather à petit-fils via la fille porteuse). > **Exemple résolu** : L’hémophilie A est due à un déficit du facteur VIII de coagulation (gène *F8*, chromosome Xq28). Hérédité liée au X récessive. **Pedigree** : - Génération I : grandfather affecté (carré rempli, XᴴY) marié à femme non porteuse (cercle vide, XX) - Génération II : tous les fils sont non affectés (XY), toutes les filles sont porteuses (XᴴX, symbole avec point) - Génération III : la fille porteuse (XᴴX) mariée à homme non affecté (XY) → 50 % de fils affectés (XᴴY), 50 % de filles porteuses (XᴴX), 50 % de fils non affectés (XY), 50 % de filles non porteuses (XX) **Analyse** : Le caractère apparaît chez les garçons de génération III, transmis par leur mère porteuse, fille du grandfather affecté. Conforme à l’hérédité liée au X récessif. **Exercice d’application** : Une femme dont le frère est hémophile et dont le père n’est pas affecté décide d’avoir un enfant. Quelle est la probabilité qu’elle ait un fils affecté ? **Correction** : Son frère est affecté (XᴴY) → sa mère est obligatoirement porteuse (XᴴX). Donc elle a 1/2 de chance d’être porteuse. Si elle est porteuse, elle a 1/2 de chance de transmettre l’allèle Xᴴ à un fils. Donc probabilité = (1/2)×(1/2)=1/4. --- ## IV. Séance 8 : Notion de pedigree et étude de quelques cas simples d’hérédité (suite) Cette séance poursuit l’étude des pedigrees avec des cas légèrement plus complexes, mais toujours dans le cadre de l’hérédité simple (un gène, deux allèles, pénétrance complète). Elle renforce l’interprétation et la résolution de problèmes. ### Cas 4 : Hérédité autosomique dominante avec pénétrance incomplète Dans certains cas, un individu portant l’allèle mutant ne présente pas le phénotype (pénétrance < 100 %). Cela peut faire croire à une saut de génération. > **Règle** : Une pénétrance incomplète peut simuler une hérédité récessive dans un pedigree, mais d’autres indices (comme la présence de cas isolés ou d’antécédents familiaux) permettent de la distinguer. > **Exemple résolu** : La rétinoblastome héréditaire (gène *RB1*, autosome 13) présente une pénétrance d’environ 90 %. Un individu porteur de l’allèle mutant peut ne pas développer de tumeur. **Pedigree** : - Génération I : homme affecté (carré rempli) marié à femme non affectée - Génération II : fille non affectée (cercle vide) mais porteuse de l’allèle mutant (pénétrance incomplète) - Génération III : fils affecté (carré rempli) → hérité de sa mère porteuse **Analyse** : Le caractère saute la génération II (femme non affectée mais porteuse), puis réapparaît chez son fils. Sans connaissance de la pénétrance, on pourrait penser à un récessif, mais la transmission de parent à enfant (mère à fils) exclut l’autosomique récessif (deux parents non affectés ne peuvent pas avoir d’enfant affecté sauf si tous deux porteurs, ce qui n’est pas le cas ici si le père est non affecté et non porteur). **Exercice d’application** : Dans un pedigree, un homme affecté et une femme non affectée ont trois enfants : deux fils non affectés et une fille affectée. Quel est le mode de transmission le plus probable ? Justifier. **Correction** : Un père affecté et une mère non affectée ont une fille affectée. Cela exclut l’autosomique récessif (le père devrait être porteur, mais alors il serait affecté seulement si dominant, ou non affecté si récessif porteur — mais ici il est affecté). Si c’était autosomique récessif, un père affecté (aa) et une mère non affectée (AA ou Aa) ne pourraient avoir d’enfant affecté que si la mère est porteuse (Aa) → alors 50 % de risque d’enfant affecté. Mais ici, la mère est non affectée et ils ont une fille affectée : possible si mère est porteuse. Cependant, deux fils non affectés : si mère est porteuse (Aa) et père affecté (aa), chaque enfant a 50 % de risque d’être aa (affecté) et 50 % Aa (porteur sain). Donc 2 non affectés et 1 affecté sur 3 est plausible. Mais si c’était autosomique dominant, père affecté (Aa ou AA) et mère non affectée (aa) → chaque enfant a 50 % de risque d’être affecté. Ici, 1/3 affecté : possible par hasard, mais moins probable. Cependant, le fait que la mère soit non affectée et qu’ils aient un enfant affecté est compatible avec les deux modèles. Mais si on considère que le père est affecté et la mère non affectée, et qu’ils ont un enfant affecté, cela est possible dans les deux cas. Cependant, dans l’autosomique récessif, pour que la mère soit non affectée et ait un enfant affecté, elle doit être porteuse. Dans l’autosomique dominant, la mère non affectée (aa) ne peut pas avoir d’enfant affecté sauf si le père transmet l’allèle dominant. Donc les deux sont possibles. Mais un indice clé : si la maladie était autosomique récessive, alors les parents du père affecté seraient probablement porteurs (souvent non affectés), ce qui pourrait être vérifié. Sans données supplémentaires, on ne peut pas trancher avec certitude. Cependant, dans de nombreux cas, un père affecté transmettant à une fille alors que la mère est non affectée est plus évocateur d’un autosomique dominant si la maladie est rare, car cela nécessiterait que la mère soit porteuse d’un allèle récessif rare. Mais en l’absence de fréquence, on ne peut pas affirmer. Cependant, dans ce cas précis : père affecté, mère non affectée, enfant affecté → cela est possible seulement si : - Autosomique dominant : père Aa × mère aa → enfant affecté si reçoit A (probabilité 1/2) - Autosomique récessif : père aa × mère Aa → enfant affecté si reçoit a de la mère (probabilité 1/2 si mère est porteuse) Donc les deux sont possibles. Mais si on ajoute que la mère n’a pas d’antécédents familiaux, alors l’hypothèse de porteuse est moins probable pour un allèle récessif rare. Donc l’autosomique dominant est plus probable. Cependant, pour être rigoureux : sans données sur la fréquence ou les antécédents, on ne peut pas exclure le récessif. Mais dans un contexte pédagogique, on attend souvent que l’élève remarque que la transmission de père affecté à enfant affecté est possible dans les deux modèles, mais que la présence d’enfants non affectés chez un couple où un parent est affecté et l’autre non est compatible avec les deux, sauf si on considère la pénétrance. Cependant, un détail : si c’était autosomique récessif, alors tous les enfants d’un père affecté et d’une mère porteuse auraient 50 % de risque d’être affectés. Ici, 1/3 affecté : possible. Si c’était autosomique dominant, même probabilité. Donc on ne peut pas distinguer uniquement avec cette donnée. Mais si on regarde les frères et sœurs du père affecté : s’ils sont non affectés, cela suggère que son allèle mutant est nouveau (dominant de novo) ou que la maladie est récessive et ses parents sont porteurs. Sans cela, on reste incertain. Cependant, dans la plupart des cas simples présentés en Terminale, on considère que la transmission de parent à enfant affectés favorise le dominant, surtout quand le caractère ne saute pas de génération. Ici, il saute potentiellement (grandfather ? non donné). Donc on ne peut pas conclure avec certitude. Mais une réponse attendue pourrait être : autosomique dominant, car un père affecté transmet le caractère à sa fille, ce qui est caractéristique du dominant (dans le récessif, le père affecté doit avoir une mère porteuse pour transmettre, mais ici on ne sait pas). Cependant, une réponse plus précise : les deux modèles sont possibles, mais l’autosomique dominant est plus probable si l’on considère que la mère non affectée n’a pas d’antécédents suggérant qu’elle soit porteuse d’un allèle récessif rare. Mais pour rester dans le cadre du cours, on dira : le mode de transmission le plus probable est autosomique dominant, car la transmission de père affecté à enfant affecté est observée, et dans l’autosomique récessif, cela exigerait que la mère soit porteuse, ce qui est moins probable sans antécédents familiaux. > **À retenir** : Dans un pedigree, la transmission d’un caractère affecté d’un parent à un enfant exclut l’hérédité mitochondriale et suggère soit un autosomique dominant, soit un autosomique récessif avec un parent porteur, soit un lié au X selon le sexe des individus. ### Cas 5 : Hérédité liée au X dominante Plus rare, mais possible (ex. : syndrome du X fragile dans certaines formes, ou hypophosphatémie vitamine D-résistante). Un allèle dominant sur le X s’exprime chez les hétérozygotes féminins et chez les hommes (qui n’ont qu’un X). > **Règle** : Dans une hérédité liée au X dominante : - Le caractère touche les deux sexes, mais souvent plus sévèrement chez les hommes. - Une mère affectée transmet l’allèle à 50 % de ses fils et 50 % de ses filles. - Un père affecté transmet l’allèle à toutes ses filles (qui seront affectées si pénétrance complète) mais à aucun de ses fils. - Le caractère ne saute pas de génération lorsqu’il est transmis par la mère, mais peut sembler sauter lorsqu’il est transmis par le père (car les fils ne l’héritent pas). > **Exemple résolu** : Le syndrome du X fragile (FRAXA) dû à une expansion du triplet CGG dans le gène *FMR1* (Xq27.3) présente une hérédité liée au X dominante avec pénétrance réduite et anticipation. **Pedigree** : - Génération I : homme affecté (carré rempli) marié à femme non affectée - Génération II : toutes les filles sont affectées (cercles remplis), tous les fils sont non affectés (carrés vides) - Génération III : les filles affectées ont 50 % de risque d’avoir des fils affectés et 50 % de risque d’avoir des filles affectées **Analyse** : Un père affecté transmet son X mutant à toutes ses filles → elles sont affectées. Il ne transmet pas son Y à ses fils → ils reçoivent le X de leur mère (non affecté) → ils sont non affectés. Conforme à l’hérédité liée au X dominante. **Exercice d’application** : Une femme atteinte d’une maladie liée au X dominante marié à un homme non affecté ont deux fils et deux filles. Quelle est la probabilité que les deux fils soient non affectés et les deux filles affectées ? **Correction** : La mère est affectée (XᴰX, où D est l’allèle dominant). Elle transmet Xᴰ ou X avec probabilité 1/2 chacune. Le père transmet Y aux fils et X aux filles. - Pour un fils : il reçoit Y du père et X de la mère. S’il reçoit Xᴰ de la mère → affecté ; s’il reçoit X → non affecté. Donc probabilité qu’un fils soit non affecté = probabilité que la mère transmette X = 1/2. - Pour une fille : elle reçoit X du père (non mutant, car père non affecté → XX normal) et X de la mère. Si elle reçoit Xᴰ de la mère → affecté (XᴰX) ; si elle reçoit X → non affecté (XX). Donc probabilité qu’une fille soit affectée = 1/2. Comme les événements sont indépendants : - Probabilité que les deux fils soient non affectés = (1/2)×(1/2)=1/4 - Probabilité que les deux filles soient affectées = (1/2)×(1/2)=1/4 - Probabilité combinée = (1/4)×(1/4)=1/16 --- ## V. Séance 9 : Notion de pedigree et étude de quelques cas simples d’hérédité (suite et fin) Cette séance conclut l’étude des pedigrees avec des cas intégrant des concepts comme l’anticipation, la pénétrance incomplète, ou la variabilité d’expression, toujours dans le cadre de maladies humaines simples. ### Cas 6 : Anticipation dans les maladies à expansion de triplets Certaines maladies montrent une augmentation de la sévérité et/ou une diminution de l’âge d’apparition d’une génération à l’autre, due à l’expansion instable de répétitions de triplets lors de la transmission, surtout lorsqu’elle se fait par la mère. > **Définition** : L’anticipation est le phénomène où une maladie génétique se manifeste à un âge plus précoce et/ou avec une sévérité accrue chez les descendants par rapport à l’ancêtre. > **Exemple résolu** : La maladie de Huntington (gène *HTT*, autosome 4) montre une anticipation, particulièrement lorsque l’allèle mutant est transmis par le père. L’expansion du triplet CAG au-delà de 36 répétitions entraîne la maladie ; plus le nombre est élevé, plus l’apparition est précoce. **Pedigree** : - Génération I : homme affecté à 60 ans (carré rempli, 42 répétitions CAG) - Génération II : fils affecté à 45 ans (carré rempli, 50 répétitions) ; fille non affectée (cercle vide, 18 répétitions) - Génération III : petit-fils affecté à 25 ans (carré rempli, 65 répétitions) ; petite-fille non affectée **Analyse** : Le nombre de répétitions CAG augmente lors de la transmission paternelle (de 42 à 50, puis à 65), corrélé à une diminution de l’âge d’apparition. Conforme à l’anticipation. **Exercice d’application**