SÉQ. 3 : Quelques aspects de la génétique humaine

## Objectifs et prérequis À l’issue de ce chapitre, l’élève sera capable de : - **Définir** un pedigree et en interpréter les symboles standards. - **Lire** un pedigree afin d’identifier le mode de transmission d’un caractère (autosomique dominant, récessif, lié au X, mitochondrial). - **Calculer** les probabilités de transmission d’un allèle pathogène dans une famille donnée, en utilisant le carré de Punnett ou les règles de probabilité conditionnelle. - **Expliquer** l’origine des nouveaux allèles (mutations spontanées et induites) et distinguer les différents types de mutations. - **Décrire** les effets des rayonnements ultraviolets (UV) et X sur l’ADN, ainsi que les mécanismes de réparation associés. - **Évaluer** l’impact de ces rayonnements sur l’identité biologique (risque de cancer, maladies génétiques, évolution). - **Intégrer** les connaissances acquises pour analyser un cas clinique complet comportant à la fois une composante héréditaire et un facteur environnemental, et proposer des mesures de prévention ou de conseil génétique. **Prérequis** : - Connaissances de base en biologie cellulaire (structure de l’ADN, réplication, transcription, traduction). - Notions de méiose et de formation des gamètes. - Familiarité avec les concepts d’allèle, de génotype et de phénotype. - Maîtrise du calcul de probabilités simples (probabilité conditionnelle, règle du produit et de la somme). > **À retenir** : Un pedigree est une représentation graphique de la transmission d’un caractère héréditaire au sein d’une famille, utilisant des symboles normalisés (carré = homme, cercle = femme, symbole rempli = individu affecté, ligne horizontale = union, ligne verticale = descendance). ## Introduction contextualisée La génétique humaine occupe une place centrale dans les programmes de sciences de la vie et de la Terre au lycée, notamment parce qu’elle permet de comprendre les mécanismes qui sous-tendent la transmission des caractères, l’apparition de maladies héréditaires et l’influence de l’environnement sur notre patrimoine génétique. Au Cameroun, comme dans de nombreux pays, les troubles génétiques (anémie falciforme, déficit en G6PD, mucoviscidose, etc.) représentent un enjeu de santé publique majeur. Par ailleurs, l’exposition aux rayonnements ultraviolets (soleil) et aux rayons X (imagerie médicale) est quotidienne ; il est donc essentiel que les élèves comprennent comment ces agents peuvent altérer l’ADN et quelles sont les conséquences pour l’individu et sa descendance. Ce chapitre s’inscrit dans une approche par compétences : l’élève ne se contente pas de mémoriser des définitions, il apprend à **analyser**, **prédire** et **proposer** des solutions à partir de données réelles (pedigrees, résultats de tests, expositions environnementales). Les séances 7 à 9 développent l’outil du pedigree ; la séance 10 aborde l’origine de la variabilité génétique et les agents mutagènes ; la séance 11 vise à intégrer ces connaissances dans une démarche de raisonnement clinique et de prévention. ## I. Notion de pedigree et étude de quelques cas simples d’hérédité (Séance 7) ### A. Définition du pedigree Un pedigree (ou arbre généalogique génétique) est un diagramme qui représente les relations familiales et la présence ou l’absence d’un caractère héréditaire parmi les membres d’une famille sur plusieurs générations. Il permet de visualiser le mode de transmission et d’estimer les risques de récidive. > **À retenir** : Les symboles universels du pedigree sont : > - Carré : individu de sexe masculin. > - Cercle : individu de sexe féminin. > - Losange : sexe non spécifié (souvent utilisé pour les fœtus ou les données manquantes). > - Symbole rempli (noir) : individu affecté par le caractère étudié. > - Symbole à moitié rempli : individu porteur (hétérozygote) pour un caractère récessif. > - Symbole avec un point au centre : individu affecté mais dont le statut génétique est inconnu (ex. maladie à pénétrance incomplète). > - Ligne horizontale : union (couple). > - Ligne verticale descendante : descendance. > - Ligne oblique ou croix : décès. > - Consanguinité : ligne horizontale double entre deux individus liés par un lien de parenté proche. ### B. Lecture d’un pedigree Pour lire un pedigree, on suit une procédure en trois étapes : 1. **Identifier la génération** (I, II, III, …) en partant du haut. 2. **Déterminer la présence du caractère** (symbole rempli) chez chaque individu. 3. **Rechercher des patterns** : apparition dans chaque génération, transmission père‑fils, mère‑fils, présence de porteurs, consanguinité, etc. ### C. Hérédité autosomique dominante Un caractère autosomique dominant se manifeste lorsqu’un seul allèle muté (dominant) suffit à produire le phénotype. Le gène se situe sur un autosome (chromosomes 1‑22). **Propriétés** : - Le caractère apparaît dans chaque génération (pas de génération sautée). - Un individu affecté a au moins un parent affecté ( sauf mutation de novo). - La transmission père‑fils et mère‑fils est possible avec une probabilité de ½ pour chaque enfant lorsqu’un parent est hétérozygote (Aa) et l’autre est homozygote normal (aa). **Démonstration** : Soit un couple où le père est hétérozygote Aa (affecté) et la mère est homozygote normale aa. Les gamètes du père : A ou a (probabilité ½ chacun). Les gamètes de la mère : uniquement a. Le carré de Punnett donne : | Père \ Mère | a | |------------|---| | A | Aa (affecté) | | a | aa (normal) | Ainsi, chaque enfant a ½ de risque d’être affecté. > **À retenir** : Pour un caractère autosomique dominant, la probabilité qu’un enfant d’un parent affecté hétérozygote et d’un parent sain soit affecté vaut $P = \frac{1}{2}$. **Exemple 1 (simple)** : Dans une famille, le grand‑père (I‑1) est affecté par l’hypercholestérolémie familiale (autosomique dominant). Il a deux enfants : II‑1 (fille, non affectée) et II‑2 (garçon, affecté). II‑2 épouse une femme saine (II‑3). Ils ont trois enfants : III‑1 (affecté), III‑2 (non affecté), III‑3 (affecté). *Étapes* : 1. Le grand‑père I‑1 est forcément hétérozygote Aa (puisque la maladie est rare, on néglige l’homozygotie AA). 2. II‑1 a reçu l’allèle a du père et a de la mère (supposée aa) → aa (non affecté). 3. II‑2 a reçu A du père et a de la mère → Aa (affecté). 4. II‑2 (Aa) × II‑3 (aa) donne pour chaque enfant ½ Aa (affecté) et ½ aa (non affecté). 5. Sur trois enfants, on attend en moyenne 1,5 affecté ; l’observation de 2 affectés et 1 non affecté est compatible avec la loi binomiale (probabilité $P(X=2) = \binom{3}{2}(0,5)^2(0,5)^1 = 0,375$). **Exemple 2 (plus délicat)** : Une famille présente un caractère autosomique dominant avec pénétrance incomplète de 80 %. Le patriarche I‑1 est affecté (Aa). Il a deux enfants : II‑1 (fille) et II‑2 (garçon). II‑1 épouse un homme sain (aa) et a deux enfants : III‑1 et III‑2. II‑2 épouse une femme porteuse inconnue (probabilité d’être Aa = p). Ils ont un enfant III‑3. On veut connaître la probabilité que III‑3 soit affecté sachant que III‑1 et III‑2 sont non affectés. *Étapes* : - La probabilité que II‑1 soit porteuse (Aa) = ½ (elle a reçu A du père avec probabilité ½). - Si II‑1 est Aa, chaque enfant a ½ de risque d’être Aa ; compte tenu de la pénétrance 0,8, la probabilité d’être affecté = 0,5 × 0,8 = 0,4. - Comme III‑1 et III‑2 sont non affectés, on met à jour la probabilité que II‑1 soit porteuse en utilisant le théorème de Bayes. - On calcule $P(\text{II‑1=Aa} \mid \text{III‑1,III‑2 non affectés}) = \frac{P(\text{III‑1,III‑2 non affectés} \mid \text{II‑1=Aa})P(\text{II‑1=Aa})}{P(\text{III‑1,III‑2 non affectés})}$. - $P(\text{III‑1,III‑2 non affectés} \mid \text{II‑1=Aa}) = (1-0,4)^2 = 0,6^2 = 0,36$. - $P(\text{II‑1=Aa}) = 0,5$. - $P(\text{III‑1,III‑2 non affectés} \mid \text{II‑1=aa}) = 1$ (puisque aucun risque). - $P(\text{II‑1=aa}) = 0,5$. - Donc dénominateur = $0,36×0,5 + 1×0,5 = 0,18+0,5 = 0,68$. - Ainsi $P(\text{II‑1=Aa} \mid \text{data}) = \frac{0,36×0,5}{0,68} ≈ 0,265$. - La probabilité que II‑2 soit porteuse dépend de l’allèle transmis par I‑1 : aussi 0,5. - La femme de II‑2 a une fréquence allélique mutant $p=0,01$. Ses fréquences génotypiques sont : - $P(AA)=p^2=0,0001$ - $P(Aa)=2p(1-p)=0,0198$ - $P(aa)=(1-p)^2=0,9801$ - Pour que III‑3 soit affecté, il doit recevoir au moins un allèle A et l’exprimer (pénétrance 0,8). - Probabilité qu’il reçoive aucun A = $\begin{aligned} &P(\text{II‑2=aa})P(\text{wife=aa})·1·1 \\ &+P(\text{II‑2=aa})P(\text{wife=Aa})·1·0,5 \\ &+P(\text{II‑2=Aa})P(\text{wife=aa})·0,5·1 \\ &+P(\text{II‑2=Aa})P(\text{wife=Aa})·0,5·0,5 \end{aligned}$ $=0,5×0,9801×1 + 0,5×0,0198×0,5 + 0,5×0,9801×0,5 + 0,5×0,0198×0,5×0,5$ $=0,49005 + 0,00495 + 0,245025 + 0,002475 = 0,7425$. - Donc probabilité d’avoir au moins un A = $1-0,7425 = 0,2575$. - En appliquant la pénétrance : $P(\text{III‑3 affecté}) = 0,2575 × 0,8 ≈ 0,206$ (≈20,6 %). > **À retenir** : La pénétrance incomplète réduit la probabilité d’expression du phénotype même lorsque le génotype prédispose à la maladie ; elle doit être prise en compte dans les calculs de risque. ### D. Hérédité autosomique récessive Un caractère autosomique récessif nécessite deux copies de l’allèle muté (homozygotie aa) pour s’exprimer. Les hétérozygotes (Aa) sont généralement asymptomatiques (porteurs). **Propriétés** : - Le caractère peut sauter des générations (deux porteurs peuvent avoir un enfant affecté). - Lorsque les deux parents sont porteurs (Aa × Aa), chaque enfant a ¼ de risque d’être affecté, ½ d’être porteur, ¼ d’être sain non porteur. - La consanguinité augmente la probabilité que deux porteurs apparentés se rencontrent, augmentant ainsi le risque d’homozygotie. **Démonstration** : Croix Aa × Aa : | Père \ Mère | A | a | |------------|---|---| | A | AA (sain) | Aa (porteur) | | a | Aa (porteur) | aa (affecté) | Ainsi, $P(\text{affecté}) = \frac{1}{4}$, $P(\text{porteur}) = \frac{1}{2}$, $P(\text{sain non porteur}) = \frac{1}{4}$. > **À retenir** : Pour un caractère autosomique récessif, la probabilité qu’un enfant de deux porteurs soit affecté vaut $P = \frac{1}{4}$. **Exemple 1 (simple)** : L’anémie falciforme est autosomique récessive. Un couple où chacun est porteur (AS) a quatre enfants. Quelle est la probabilité d’avoir exactement deux enfants affectés (SS) ? Chaque enfant a $p=1/4$ d’être affecté, $q=3/4$ d’être non affecté. La loi binomiale donne : $$P(X=2) = \binom{4}{2} \left(\frac{1}{4}\right)^2 \left(\frac{3}{4}\right)^2 = 6 \times \frac{1}{16} \times \frac{9}{16} = \frac{54}{256} = \frac{27}{128} \approx 0,211.$$ **Exemple 2 (plus délicat)** : Une famille d’origine camerounaise présente un historique de déficit en G6PD (X‑lié récessif, mais nous l’étudierons plus tard). Ici, considérons la mucoviscidose (autosomique récessive, fréquence allélique $q≈0,02$ en population caucasienne, mais plus rare en Afrique subsaharienne). Un homme et une femme, apparemment sains, ont un enfant atteint de mucoviscidose. Quelle est la probabilité que leur prochain enfant soit également affecté ? Puisque ils ont déjà un enfant affecté, chacun doit être porteur (Aa). La probabilité que le prochain enfant soit affecté reste $¼$, indépendamment du précédent (les naissances sont indépendantes). Donc $P=0,25$. > **À retenir** : La naissance d’un enfant affecté confirme que les deux parents sont porteurs ; le risque pour chaque grossesse subséquente reste $¼$ tant que le statut des parents ne change pas. ### E. Hérédité liée au chromosome X #### 1. Récessive liée au X Le gène se situe sur le chromosome X. Les hommes (XY) n’ont qu’un seul allèle ; s’il est muté, ils expriment le phénotype. Les femmes (XX) doivent être homozygotes mutées pour être affectées ; les hétérozygotes sont généralement porteuses asymptomatiques. **Propriétés** : - Aucun père à fils de transmission (le père transmet son Y à ses fils). - Une mère porteuse transmet l’allèle muté à ½ de ses fils (affectés) et à ½ de ses filles (porteuses). - Un père affecté transmet son allèle muté à toutes ses filles (porteuses) et à aucun de ses fils. **Démonstration** : Croix mère porteuse (X$^N$X$^m$) × père sain (X$^N$Y) : Gamètes mère : X$^N$ ou X$^m$ (½ chacun). Gamètes père : X$^N$ ou Y (½ chacun). Tableau : | Mère \ Père | X$^N$ | Y | |------------|-------|---| | X$^N$ | X$^N$X$^N$ (fille saine) | X$^N$Y (fils sain) | | X$^m$ | X$^N$X$^m$ (fille porteuse) | X$^m$Y (fils affecté) | Ainsi, chaque fils a ½ de risque d’être affecté, chaque fille a ½ de risque d’être porteuse. > **À retenir** : Pour une maladie X‑liée récessive, la probabilité qu’un fils d’une mère porteuse soit affecté vaut $P = \frac{1}{2}$. **Exemple 1 (simple)** : L’hémophilie A est X‑liée récessive. Une femme porteuse (X$^H$X$^h$) épouse un homme sain (X$^H$Y). Ils ont un fils. Quelle est la probabilité qu’il soit hémophile ? Comme ci‑dessus, $P = ½$. **Exemple 2 (plus délicat)** : Dans une famille, le grand‑mère maternelle (I‑2) est atteinte d’hémophilie (X$^h$X$^h$). Elle a une fille (II‑1) qui est donc obligatoirement porteuse (X$^H$X$^h$). II‑1 épouse un homme sain (X$^H$Y). Ils ont deux enfants : un fils (III‑1) et une fille (III‑2). Quel est le risque que III‑1 soit affecté et que III‑2 soit porteuse ? - Fils : reçoit le Y du père et un X de la mère. La mère transmet X$^h$ avec probabilité ½ → risque d’affection = ½. - Fille : reçoit un X du père (X$^H$) et un X de la mère. Elle sera porteuse si elle reçoit X$^h$ de la mère (probabilité ½). Donc risque de porter = ½. > **À retenir** : Chez une femme porteuse d’une maladie X‑liée récessive, chaque fils a ½ de risque d’être affecté et chaque fille a ½ de risque d’être porteuse. #### 2. Dominante liée au X Très rare ; le phénotype s’exprime chez les hétérozygotes féminins et chez tous les hommes porteurs de l’allèle muté. **Propriétés** : - Transmission père‑fille possible (toutes les filles d’un père affecté sont affectées). - Transmission mère‑fils possible avec probabilité ½. - Pas de saut de génération typique (comme le dominant autosomique). **Exemple** : Un exemple classique de maladie X‑liée dominante est le rachitisme résistant à la vitamine D (rachitisme hypophosphatémique) dû à des mutations du gène PHEX sur le chromosome X. Les hommes porteurs de la mutation développent la maladie, tandis que les femmes hétérozygotes présentent une forme souvent moins sévère. > **À retenir** : Les maladies X‑liées dominantes se manifestent chez les hommes porteurs de l’allèle muté et chez les femmes hétérozygotes, avec une transmission père‑fille systématique. ### F. Hérédité mitochondriale L’ADN mitochondrial (ADNmt) est transmis exclusivement par la mère (le spermatozoïde contribue négligemment à l’ADNmt de l’embryon). Toutes les cellules d’un individu héritent du même ADNmt que sa mère. **Propriétés** : - Aucun père à enfant de transmission. - Tous les enfants d’une mère affectée sont à risque (généralement tous affectés si la mutation est homoplasmique, ou avec une proportion variable si hétéroplasme). - La maladie apparaît dans chaque génération, uniquement par la lignée maternelle. **Exemple** : La neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) est due à une mutation de l’ADNmt. Une femme atteinte transmet la mutation à tous ses enfants ; ses fils et filles peuvent être affectés, mais ses petits‑enfants ne le seront que si leurs mères sont elles‑mêmes porteuses. > **À retenir** : La transmission mitochondriale est strictement maternelle ; aucun père ne peut transmettre une maladie mitochondriale à sa descendance. ## II. Notion de pedigree et étude de quelques cas simples d’hérédité (suite) (Séance 8) ### A. Pénétrance et expressivité - **Pénétrance** : proportion d’individus portant un génotype donné qui expriment effectivement le phénotype associé. Une pénétrance de 80 % signifie que 20 % des porteurs du génotype restent asymptomatiques. - **Expressivité** : variation de l’intensité ou du spectre des symptômes parmi les individus exprimant le phénotype. **Exemple** : La neurofibromatose de type 1 (NF1) est autosomique dominante avec pénétrance proche de 100 % mais expressivité très variable (taches café‑au‑lait, neurofibromes, troubles d’apprentissage). > **À retenir** : Pénétrance < 100 % oblige à considérer la possibilité de non‑expression malgré la présence du génotype pathogène ; expressivité complique la corrélation génotype‑phénotype. ### B. Allélisme multiple Un même locus peut présenter plus de deux allèles dans une population. Le groupe sanguin ABO est l’exemple classique : trois allèles $I^A$, $I^B$, $i$ (O). **Règles de dominance** : $I^A$ et $I^B$ sont codominants entre eux et dominants sur $i$. **Tableau des phénotypes** : | Génotype | Phénotype (antigène à la surface des globules rouges) | |----------|--------------------------------------------------------| | $I^A I^A$ ou $I^A i$ | A | | $I^B I^B$ ou $I^B i$ | B | | $I^A I^B$ | AB | | $i i$ | O | **Exemple de calcul de risque** : Une mère de groupe A (génotype inconnue) et un père de groupe B ont un enfant de groupe O. Quels sont les génotypes possibles des parents ? - Pour avoir un enfant $ii$, chaque parent doit apporter un allèle $i$. Donc la mère doit être $I^A i$ (ou $ii$, mais elle est de groupe A donc pas $ii$) et le père doit être $I^B i$. - Ainsi, mère : $I^A i$ ; père : $I^B i$. > **À retenir** : Dans le système ABO, la présence d’un enfant de groupe O oblige chaque parent à porter au moins un allèle $i$. ### C. Étude de cas simples : combinaison de deux gènes (dihybride) Lorsque deux caractères sont étudiés simultanément et que leurs gènes sont situés sur des chromosomes différents (assortiment indépendant), on peut utiliser le carré de Punnett à 16 cases ou le produit des probabilités. **Exemple** : Supposons un caractère autosomique dominant A (allèle A) et un caractère autosomique récessif b (allèle b). Un individu hétérozygote pour les deux loci (Aa Bb) est croisé avec un individu homozygote récessif pour les deux loci (aa bb). Quelle est la probabilité d’obtenir un enfant présentant le phénotype dominant pour A et récessif pour b (A_ bb) ? - Pour le locus A : Aa × aa → ½ Aa (dominant), ½ aa (récessif). - Pour le locus b : Bb × bb → ½ Bb (dominant), ½ bb (récessif). - Comme les loci sont indépendants, la probabilité conjointe = $½ × ½ = ¼$. > **À retenir** : Pour deux loci indépendants, la probabilité d’obtenir une combinaison spécifique de phénotypes est le produit des probabilités individuelles. ### D. Analyse de pedigrees avec consanguinité La consanguinité augmente la probabilité que deux allèles identiques par descendance (IBD) se rencontrent chez un individu, augmentant ainsi le risque d’homozygotie pour des allèles rares récessifs. **Coefficient de consanguinité (F)** : probabilité que les deux allèles d’un locus chez un individu soient identiques par descendance. Pour un enfant issu d’un mariage entre cousins au premier degré, $F = 1/16$. **Exemple** : Une maladie autosomique récessive rare (fréquence allélique $q = 0,01$) apparaît dans une famille où les parents sont cousins au premier degré. Quelle est la probabilité que leur enfant soit affecté ? - Probabilité d’homozygotie par hasard : $q^2 = 0,0001$. - Probabilité supplémentaire due à la consanguinité : $F × q = (1/16) × 0,01 = 0,000625$. - Probabilité totale ≈ $0,0001 + 0,000625 = 0,000725$ (environ 1/1380). > **À retenir** : La consanguinité augmente le risque d’expression d’un allèle récessif rare selon la formule $P(\text{affecté}) = q^2 + Fq$. ## III. Notion de pedigree et étude de quelques cas simples d’hérédité (suite et fin) (Séance 9) ### A. Calcul du risque de transmission dans un pedigree complexe Lorsqu’un pedigree présente plusieurs branches, on peut calculer le risque pour un individu donné en utilisant la méthode des probabilités conditionnelles (théorème de Bayes) ou en parcourant les chemins de transmission. **Exemple** : Dans le pedigree suivant (texte descriptif) : - Génération I : I‑1 (homme, affecté par une maladie autosomique dominante), I‑2 (femme, saine). - Génération II : II‑1 (fille de I‑1, saine), II‑2 (garçon de I‑1, affecté). - Génération III : II‑1 mariée à un homme sain (III‑1) → deux enfants : III‑2 (fille, saine), III‑3 (garçon, affecté). - II‑2 marié à une femme saine (III‑4) → un enfant : III‑5 (fille, saine). Question : Quelle est la probabilité que III‑2 soit porteuse de l’allèle mutant sachant qu’elle est phénotypiquement saine ? **Étapes** : 1. Déterminer le génotype probable de I‑1 : étant affecté et la maladie étant rare, on suppose hétérozygote Aa. 2. II‑1 a reçu soit A soit a de I‑1 avec probabilité ½ chacune. - Si elle a reçu A (Aa), elle serait affectée (pénétrance supposée 100 %). Comme elle est saine, ce scénario est exclu. - Donc elle a reçu a de I‑1 → génotype aa (homozygote saine) avec certitude. 3. Son conjoint III‑1 est supposé saine et provenant de la population générale ; la fréquence de l’allèle mutant est faible (disons $p=0,001$). La probabilité qu’il soit porteur (Aa) ≈ $2p$ (puisque rare) ≈ 0,002. 4. Pour que III‑2 soit porteuse, elle doit recevoir un allèle A de son père (III‑1) alors qu’elle a reçu a de sa mère (II‑1). Donc probabilité = $P(\text{III‑1 est Aa}) × ½$ (chance de transmettre A) = $0,002 × 0,5 = 0,001$. 5. Comme nous savons qu’elle est phénotypiquement saine, on conditionne sur ce fait ; mais étant donné que la maladie est dominante avec pénétrance complète, être saine exclut d’avoir reçu A de sa mère, donc le calcul ci‑dessus reste valide. Donc la probabilité que III‑2 soit porteuse ≈ 0,1 %. > **À retenir** : Dans un pedigree avec maladie dominante, un individu saine ne peut pas avoir reçu l’allèle mutant d’un parent affecté ; le risque de porter l’allèle vient donc uniquement du conjoint provenant de la population générale. ### B. Utilisation du carré de Punnett dans l’analyse de pedigrees Le carré de Punnett permet de prédire les génotypes attendus d’une union connue ; on le combine avec les informations du pedigree pour mettre à jour les probabilités (inférence bayésienne). **Exemple** : Un couple où la mère est connue porteuse d’une maladie autosomique récessive (Aa) et le père provient d’une population où la fréquence de l’allèle mutant est $q=0,04$. Quel est le risque d’avoir un enfant affecté ? - Probabilité que le père soit porteur (Aa) ≈ $2q(1-q) ≈ 2×0,04×0,96 = 0,0768$ (environ 7,7 %). - Probabilité que le père soit homozygote mutant (aa) ≈ $q^2 = 0,0016$ (0,16 %). - Cas 1 : mère Aa × père Aa → risque d’enfant affecté = ¼. - Cas 2 : mère Aa × père aa → risque d’enfant affecté = ½ (puisque mère transmet A avec ½, père transmet a avec certitude). - Cas 3 : mère Aa × père AA (non porteur) → risque = 0. Probabilité totale = $P(\text{père Aa})×¼ + P(\text{père aa})×½$ $= 0,0768×0,25 + 0,0016×0,5 = 0,0192 + 0,0008 = 0,02$. Donc risque ≈ 2 %. > **À retenir** : Lorsqu’un parent est connu porteur et l’autre provient de la population, le risque d’enfant affecté pour une maladie récessive se calcule en pondérant les risques selon les fréquences génotypiques du conjoint. ### C. Étude de cas complet : combinaison de pedigree et facteurs environnementaux Certaines maladies résultent d’une prédisposition génétique combinée à un déclencheur environnemental (ex. déficit en G6PD + consommation de fèves, lupus + exposition UV). **Exemple** : Déficit en G6PD (X‑lié récessif). Un homme atteint (X$^g$Y) a une fille qui est donc obligatoirement porteuse (X$^G$X$^g$). Cette fille épouse un homme sain (X$^G$Y). Ils ont un fils. Quel est le risque que ce fils soit affecté sachant qu’il sera exposé à des fèves (déclencheur connu) ? - La mère porteuse transmet X$^g$ avec probabilité ½. - Le fils reçoit le Y du père. - Donc risque génétique d’être hemizygote mutant = ½. - L’exposition aux fèves déclenche l’hémolyse uniquement chez les individus déficients en G6PD. Donc le risque phénotypique d’épisode hémolytique = risque génétique × probabilité d’exposition. - Si l’on suppose que l’exposition est certaine (ex. consommation régulière de fèves), le risque reste ½. - Si l’exposition est aléatoire avec probabilité $e=0,3$, alors risque = $0,5 × 0,3 = 0,15$ (15 %). > **À retenir** : Pour les maladies à déclencheur environnemental, le risque phénotypique = risque génétique × probabilité d’exposition au déclencheur. ## IV. Origine des nouveaux allèles et Impacts des rayons ultraviolets et X sur le maintien de l’identité biologique (Séance 10) ### A. Origine des nouveaux allèles : mutations spontanées et induites Une **mutation** est une modification permanente de la séquence de l’ADN. Elle peut être : - **Spontanée** : survient lors de la réplication de l’ADN, due à des erreurs de l’ADN polymérase, à la déamination spontanée des bases, ou à des réarrangements lors de la recombinaison. - **Induite** : provoquée par des agents mutagènes externes (rayonnements, produits chimiques, virus). **Taux de mutation spontanée** chez l’homme : environ $1,2 × 10^{-8}$ mutations par paire de bases par génération (soit ≈ 60 nouvelles mutations ponctuelles par génome diploïde). > **À retenir** : Le taux de mutation spontanée fixe une limite inférieure à la variabilité génétique ; toute augmentation observée provient généralement de facteurs induits. ### B. Types de mutations | Niveau | Description | Conséquence typique | |--------|-------------|---------------------| | Ponctuelle (substitution) | Remplacement d’un nucléotide par un autre | Peut être silencieuse, missense ou nonsense | | Insertion | Ajout d’un ou plusieurs nucléotides | Décalage du cadre de lecture si nombre non multiple de 3 | | Délétion | Perte d’un ou plusieurs nucléotides | Même effet que l’insertion ; peut entraîner perte de fonction | | Répétition d’trinucleotide | Expansion d’un motif répété (ex. CAG) | Maladies neurodégénératives (Huntington, ataxie de Friedreich) | | Chromosomique | Translocation, inversion, duplication, délétion de segment | Syndromes génétiques (ex. syndrome de Down par trisomie 21) | | Génomique | Aneuploïdie (gain ou perte de chromosome entier) | Trisomie, monosomie | **Exemple de mutation ponctuelle** : La drépanocytose résulte d’une substitution d’un seul nucléotide (GAG → GTG) dans le gène β‑globine, remplaçant l’acide glutamique par de la valine en position 6. > **À retenir** : Une mutation ponctuelle dans un codon peut changer l’acide aminé codé (missense), créer un codon stop (nonsense) ou ne pas changer l’acide aminé (silent) selon la redondance du code génétique. ### C. Mécanismes de réparation de l’ADN La cellule possède plusieurs voies pour corriger les dommages de l’ADN : 1. **Réparation par excision de base (BER)** : enlève une base endommagée (ex. uracile issu de la déamination de la cytosine) et la remplace. 2. **Réparation par excision de nucléotide (NER)** : reconnaît et enlève un oligonucléotide contenant une lésion volumineuse (ex. dimère de thymine induit par les UV). 3. **Réparation des mésappariements (MMR)** : corrige les erreurs d’appariement survenues lors de la réplication. 4. **Réjonction des brins doubles (NHEJ et recombinaison homologue)** : répare les cassures double brin (DSB). > **À retenir** : L’efficacité de ces voies varie selon le type de lésion ; les défauts dans ces systèmes conduisent à des syndromes de prédisposition au cancer (ex. xeroderma pigmentosum pour défaut de NER). ### D. Impacts des rayons ultraviolets (UV) et X sur l’ADN #### 1. Rayons ultraviolets (UV‑B, 280‑315 nm) - **Lésion principale** : formation de **dimères de cyclobutane de thymine (CPD)** et de **6‑4 photoproduits** entre deux bases de thymine adjacentes sur la même chaîne d’ADN. - **Conséquence** : distorsion de la double hélice, blocage de la réplication et de la transcription si non réparée. - **Voie de réparation principale** : NER (excision de nucléotide). **Exemple clinique** : Le **xeroderma pigmentosum (XP)** est une maladie autosomique récessive due à un défaut de NER. Les patients présentent une sensibilité extrême aux UV, un risque élevé de cancers cutanés dès l’enfance, et parfois des anomalies neurologiques. > **À retenir** : Chez les individus atteints de XP, même une exposition limitée au soleil peut entraîner des mutations cumulatives dans les gènes suppresseurs de tumeurs, conduisant à un carcinome cutané précoce. #### 2. Rayons X (rayonnements ionisants) - **Lésion principale** : **cassures simples et doubles brins** de l’ADN, production de radicaux libres qui peuvent également altérer les bases. - **Conséquence** : pertes d’information génétique, translocations, délétions, voire apoptose si les dommages sont irréparables. - **Voie de réparation principale** : recombinaison homologue (HR) en phase S/G2 et jonction des extrémités non homologues (NHEJ) tout au long du cycle cellulaire. **Exemple clinique** : L’**ataxie télangiectasie** résulte de mutations dans le gène ATM, clé de la réponse aux cassures double brin. Les patients présentent une sensibilité accrue aux rayonnements ionisants, un risque élevé de lymphomes et une dégénérescence cérébelleuse. > **À retenir** : Les défauts dans les voies de réparation des DSB augmentent la susceptibilité aux cancers induits par les rayonnements X et aux troubles neurologiques. ### E. Conséquences sur l’identité biologique 1. **Cancer** : accumulation de mutations dans des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs. 2. **Maladies génétiques héréditaires** : transmission de mutations germinales (ex. BRCA1/2 prédisposant au cancer du sein/ovaire). 3. **Variabilité adaptative** : certaines mutations confèrent un avantage sélectif (ex. variante du gène de l’hémoglobine S conférant une résistance partielle au paludisme). 4. **Vieillissement** : dommages cumulatifs de l’ADN contribuent au déclin fonctionnel lié à l’âge. > **À retenir** : L’identité biologique d’un individu repose sur la stabilité de son génome ; les agents mutagènes tels que les UV et les X menacent cette stabilité, d’où l’importance de la protection (crèmes solaires, limitation des examens radiologiques inutiles). ## V. Apprentissage de l’intégration (Séance 11) ### A. Synthèse des compétences attendues L’élève doit être capable de : 1. **Lire et interpréter** un pedigree pour identifier le mode de transmission. 2. **Calculer** les risques de transmission en intégrant pénétrance, expressivité, fréquence allélique et consanguinité. 3. **Expliquer** l’origine des nouveaux allèles et distinguer mutations spontanées et induites. 4. **Décrire** les effets des UV et des X sur l’ADN, les voies de réparation associées et les pathologies résultant de leurs défauts. 5. **Proposer** des mesures de prévention (conseil génétique, dépistage, protection solaire, justification des examens radiologiques). ### B. Étude de cas intégrée : maladie héréditaire + facteur environnemental **Cas** : Une famille d’origine camerounaise présente un historique d’anémie falciforme (autosomique récessive, gène HBB). Un couple où chacun est porteur (AS) a trois enfants. L’aîné, âgé de 5 ans, présente des crises douloureuses fréquentes. La famille vit dans une région où la consommation de fèves est courante et où l’exposition solaire est forte. **Questions** : 1. Quelle est la probabilité que chacun des trois enfants soit affecté (SS) ? 2. Quel est le risque qu’un enfant porteur (AS) développe une crise hémolytique sévère après consommation de fèves (déficit en G6PD non présent dans cette famille, donc pas de risque) ? 3. Comment l’exposition solaire intense pourrait‑elle influencer l’évolution de la maladie falciforme (via stress oxydatif) ? **Réponses** : 1. Chaque enfant a $p=1/4$ d’être SS. La distribution du nombre d’enfants affectés parmi trois suit une loi binomiale $B(n=3,p=0,25)$. - Probabilité d’avoir exactement 0 affecté : $(0,75)^3 = 0,422$. - Exactly 1 affecté : $3×0,25×0,75^2 = 0,422$. - Exactly 2 affectés : $3×0,25^2×0,75 = 0,141$. - Exactly 3 affectés : $0,25^3 = 0,016$. 2. Comme la famille ne présente pas de déficit en G6PD, le risque d’hémolyse liée aux fèves est nul (à moins d’une comorbidité non détectée). 3. Le stress oxydatif induit par les UV peut endommager davantage les globules rouges déjà fragilisés par la polymérisation de l’hémoglobine S, augmentant la viscosité et le risque de vaso‑occlusion. Des études montrent que l’exposition solaire intense augmente la fréquence des crises douloureuses chez les patients falciformes, d’où l’importance de la protection solaire et de l’hydratation. > **À retenir** : L’intégration des données génétiques et environnementales permet d’adapter les conseils de prévention (dépistage néonatal, vaccination, éviter la déshydratation, protection solaire, conseil génétique pour les couples à risque). ### C. Approche par compétences : activité de résolution de problème Les élèves sont invités à travailler en groupes sur un pedigree fourni (ex. maladie de Huntington, autosomique dominante, pénétrance 80 %). Ils doivent : - Identifier le mode de transmission. - Calculer le risque pour un individu non encore né sachant le statut de ses parents. - Discuter de l’impact d’un facteur environnemental (ex. consommation d’alcool aggravant les symptômes) sur la pénétrance effective. - Présenter un plan de conseil génétique (test prédictif, soutien psychologique). Cette activité développe les compétences d’analyse, de raisonnement quantitatif et de communication scientifique, conformément aux attentes du baccalauréat camerounais. ## Synthèse du chapitre - **Pedigree** : outil graphique pour représenter la transmission héréditaire ; symboles normalisés (carré, cercle, rempli, moitié rempli, etc.). - **Modes de transmission** : autosomique dominant, autosomique récessif, X‑lié récessif, X‑lié dominant, mitochondrial. Chacun présente des caractéristiques distinctes (présence dans chaque génération, saut de génération, transmission paternelle/maternelle). - **Pénétrance et expressivité** : modifient la correspondance génotype‑phénotype ; doivent être prises en compte dans les calculs de risque. - **Allélisme multiple** : exemple du groupe sanguin ABO ; règles de codominance et de dominance. - **Consanguinité** : augmente le risque d’homozygotie pour des allèles récessifs rares selon $P = q^2 + Fq$. - **Mutation** : source de nouveaux allèles ; taux spontané ≈ $1,2×10^{-8}$/pb/génération ; types (ponctuelle, insertion, délétion, chromosomique). - **Réparation de l’ADN** : BER, NER, MMR, NHEJ/HR ; défauts conduisent à des syndromes de prédisposition au cancer (XP, ATM). - **Effets des UV** : formation de dimères de thymine → réparation par NER ; risque de cancer cutané (xeroderma pigmentosum). - **Effets des rayons X** : cassures double brin → réparation par HR/NHEJ ; risque de lymphomes et de troubles neurologiques (ataxie télangiectasie). - **Impact sur l’identité biologique** : cancer, maladies héréditaires, variabilité adaptative, vieillissement. - **Intégration** : combinaison de l’analyse de pedigree avec les données environnementales (exposition solaire, consommation de fèves, etc.) pour évaluer le risque global et proposer des mesures de prévention. ## Glossaire | Terme | Définition | |-------|------------| | **Pedigree** | Diagramme représentant les relations familiales et la transmission d’un caractère héréditaire. | | **Allèle** | Variante d’un gène située à un même locus sur un chromosome homologue. | | **Génotype** | Constitution allélique d’un individu pour un locus donné. | | **Phénotype** | Caractéristique observable résultant de l’interaction du génotype avec l’environnement. | | **Pénétrance** | Proportion d’individus portant un génotype pathogène qui expriment effectivement le phénotype associé. | | **Expressivité** | Degré ou variété d’expression du phénotype parmi les individus présentant le même génotype. | | **Consanguinité** | Union entre individus partageant un ancêtre commun récent, augmentant la probabilité d’homozygotie par descendance. | | **Mutation** | Modification permanente de la séquence de l’ADN. | | **Mutagène** | Agent physique ou chimique qui augmente le taux de mutation. | | **Réparation de l’ADN** | Ensemble des mécanismes cellulaires qui corrigent les dommages de l’ADN. | | **Dimère de thymine** | Lésion de l’ADN formée par l’union covalente de deux bases de thymine adjacentes sous l’effet des UV. | | **Cassure double brin (DSB)** | Rupture des deux brins de l’ADN, lésion potentiellement délétère si mal réparée. | | **Xeroderma pigmentosum (XP)** | Maladie autosomique récessive due à un défaut de NER, entraînant une hypersensibilité aux UV et un risque élevé de cancer cutané. | | **Ataxie télangiectasie** | Maladie autosomique récessive due à un défaut du gène ATM, provoquant sensibilité aux rayonnements ionisants et troubles neurologiques. | | **Allélisme multiple** | Présence de plus de deux allèles pour un même locus dans une population (ex. groupe ABO). | | **Hétérozygotie** | État où un individu possède deux allèles différents à un locus donné. | | **Homozygotie** | État où un individu possède deux allèles identiques à un locus donné. | ## Erreurs fréquentes 1. **Confondre pénétrance et expressivité** - *Erreur* : penser qu’une pénétrance de 80 % signifie que les symptômes sont moins sévères. - *Correction* : La pénétrance concerne la probabilité d’apparition du phénotype ; l’expressivité concerne l’intensité ou la variété des symptômes chez ceux qui l’expriment. 2. **Oublier la transmission mitochondriale exclusivement maternelle** - *Erreur* : attribuer une maladie mitochondriale au père. - *Correction* : Seul l’ovocyte transmet l’ADNmt ; le spermatozoïde ne contribue pratiquement pas. 3. **Méconnaître l’impact de la consanguinité sur les maladies récessives rares** - *Erreur* : calculer le risque uniquement comme $q^2$ sans ajouter le terme $Fq$. - *Correction* : Utiliser $P(\text{affecté}) = q^2 + Fq$ lorsque les parents sont apparentés. 4. **Interpréter un dimère de thymine comme une cassure double brin** - *Erreur* : attribuer la lésion principale des UV aux DSB. - *Correction* : Les UV provoquent principalement des dimères de thymine (lésion volumineuse) réparés par NER ; les DSB sont caractéristiques des rayons X. 5. **Negliger l’effet de l’environnement sur la pénétrance** - *Erreur* : considérer la pénétrance comme une valeur fixe indépendante du contexte. - *Correction* : Certains facteurs (ex. alcool, stress oxydatif, infection) peuvent modifier la pénétrance effective d’une mutation. 6. **Confondre allélisme multiple avec hétérozygotie** - *Erreur* : penser qu’un individu porteur de deux allèles différents présente forcément un allélisme multiple. - *Correction* : L’allélisme multiple décrit la variété d’allèles présents dans la population ; l’hétérozygotie décrit l’état d’un individu possédant deux allèles différents à un locus donné. ## Exercices d'application corrigés ### Exercice 1 (niveau facile) Un couple où la mère est atteinte d’une maladie autosomique dominante (pénétrance 90 %) et le père est sain ont un enfant. Quelle est la probabilité que l’enfant soit affecté ? **Corrigé** : - La mère, étant affectée, possède très probablement un génotype hétérozygote Aa (on néglige l’homozygotie AA car la maladie est rare). - Chaque enfant reçoit l’allèle A de la mère avec probabilité ½. - En raison de la pénétrance de 90 %, la probabilité d’expression du phénotype sachant que l’allèle A est reçu vaut $0,9$. - Donc $P(\text{enfant affecté}) = 0,5 × 0,9 = 0,45$ (45 %). > **À retenir** : Pour une maladie dominante avec pénétrance $p_{pen}$, le risque enfant d’un parent affecté hétérozygote et d’un parent sain vaut $½ × p_{pen}$. ### Exercice 2 (niveau intermédiaire) Dans une population, la fréquence de l’allèle responsable de l’anémie falciforme (S) est $q = 0,20$. Un couple où chacun est issu de la population (pas d’information sur leur statut) souhaite avoir un enfant. Quelle est la probabilité que leur enfant soit affecté (SS) ? **Corrigé** : - En équilibre de Hardy-Weinberg, la fréquence des homozygotes SS vaut $q^2 = (0,20)^2 = 0,04$. - Donc la probabilité d’avoir un enfant affecté est de 4 %. > **À retenir** : Sous l’hypothèse d’équilibre de Hardy-Weinberg, la fréquence des homozygotes pour un allèle récessif vaut $q^2$. ### Exercice 3 (niveau intermédiaire) Un homme atteint d’une maladie X‑liée récessive (ex. déficit en G6PD) épouse une femme saine provenant de la population où la fréquence de l’allèle mutant est $q = 0,05$. Quel est le risque que leur fils soit affecté ? **Corrigé** : - Le père transmet son chromosome Y à ses fils ; il ne transmet pas son X mutant. - Le fils reçoit son X de la mère. - La probabilité que la mère soit porteuse (X$^M$X$^m$) vaut, sous l’hypothèse de rareté, environ $2q = 0,10$ (car la fréquence des hétérozygotes ≈ $2q(1-q) ≈ 2q$ quand $q$ est petit). - Si la mère est porteuse, elle transmet l’allèle mutant avec probabilité ½. - Donc risque global = $0,10 × 0,5 = 0,05$ (5 %). > **À retenir** : Pour une maladie X‑liée récessive, le risque qu’un fils d’une mère de la population soit affecté vaut $q$ (approximativement) lorsque la fréquence de l’allèle mutant est faible. ### Exercice 4 (niveau avancé) Une famille présente un pedigree suggérant une maladie autosomique récessive. Les parents (I‑1 et I‑2) sont apparemment sains, mais ils ont un enfant affecté (II‑1). Ils ont ensuite un deuxième enfant (II‑2) qui est également affecté. Quelle est la probabilité que leurs parents soient tous deux porteurs sachant qu’ils ont déjà deux enfants affectés ? **Corrigé** : - L’apparition de deux enfants affectés implique fortement que chaque parent soit porteur (Aa). - On peut calculer la probabilité a posteriori que chaque parent soit porteur sachant qu’ils ont eu deux enfants affectés. - Supposons la fréquence de l’allèle mutant dans la population soit $q$ (petite). La probabilité a priori qu’un individu aléatoire soit porteur vaut $2q(1-q) ≈ 2q$. - La probabilité d’avoir deux enfants affectés sachant que les deux parents sont porteurs est $(¼)^2 = 1/16$. - La probabilité d’avoir deux enfants affectés sachant qu’un seul parent est porteur (et l’autre homozygote sain) est nulle, car il faudrait que l’enfant reçoive deux allèles mutants, impossible si seul un parent en possède un. - La probabilité d’avoir deux enfants affectés sachant qu’aucun parent n’est porteur est également nulle. - Donc, sachant qu’ils ont eu deux enfants affectés, la probabilité que les deux parents soient porteurs tend vers 1 (presque certaine) lorsque $q$ est faible. - Pour être plus précis, on applique le théorème de Bayes : $$ P(\text{AA×AA} \mid 2\text{ affectés}) = \frac{P(2\text{ affectés} \mid \text{AA×AA})P(\text{AA×AA})}{P(2\text{ affectés})} $$ où $P(\text{AA×AA})$ est la probabilité a priori que les deux parents soient porteurs ≈ $(2q)^2 = 4q^2$. $P(2\text{ affectés} \mid \text{AA×AA}) = (1/4)^2 = 1/16$. Le dénominateur $P(2\text{ affectés})$ est essentiellement le même terme (car les autres scénarios donnent probabilité nulle). Donc le rapport ≈ 1. Ainsi, la probabilité que les deux parents soient porteurs est très proche de 100 %. > **À retenir** : L’observation de plusieurs enfants atteints d’une maladie récessive rare implique presque certainement que les deux parents sont porteurs. ### Exercice 5 (niveau avancé) Une femme atteinte de la maladie de Huntington (autosomique dominante, pénétrance 80 %) souhaite connaître le risque que son enfant, encore à naître, développe la maladie sachant que son partenaire est sain et que la maladie est rare dans la population. **Corrigé** : - La mère, étant affectée, est très probablement hétérozygote Cc (où C est l’allèle mutant, c l’allèle normal). - Chaque enfant reçoit l’allèle C avec probabilité ½. - En raison de la pénétrance de 80 %, la probabilité d’expression du phénotype sachant que l’allèle C est reçu vaut $0,8$. - Donc $P(\text{enfant affecté}) = 0,5 × 0,8 = 0,4$ (40 %). > **À retenir** : Pour une maladie autosomique dominante avec pénétrance $p_{pen}$, le risque enfant d’un parent affecté hétérozygote et d’un parent sain vaut $½ × p_{pen}$. ### Exercice 6 (niveau avancé – intégration) Un couple où la mère est porteuse d’une maladie autosomique récessive (fréquence de l’allèle mutant $q = 0,01$) et le père provient d’une population où la fréquence du même allèle est $q = 0,04$. Ils souhaitent avoir deux enfants. Quelle est la probabilité d’avoir exactement un enfant affecté ? **Corrigé** : - La mère est connue porteuse : génotype Aa. - Le père : probabilité d’être porteur (Aa) ≈ $2q(1-q) = 2×0,04×0,96 = 0,0768$ ; probabilité d’être homozygote mutant (aa) ≈ $q^2 = 0,0016$ ; probabilité d’être homozygote sain (AA) ≈ $(1-q)^2 = 0,9216$. - On considère trois cas pour le père : 1. **Père AA** (probabilité 0,9216) : croisement Aa × AA → aucun enfant affecté (probabilité 0). 2. **Père Aa** (probabilité 0,0768) : croisement Aa × Aa → chaque enfant a ¼ de risque d’être affecté. - Pour deux enfants, la loi binomiale donne $P(\text{exactement 1 affecté}) = \binom{2}{1}(¼)^1(¾)^1 = 2 × ¼ × ¾ = 3/8 = 0,375$. 3. **Père aa** (probabilité 0,0016) : croisement Aa × aa → chaque enfant a ½ de risque d’être affecté. - $P(\text{exactement 1 affecté}) = \binom{2}{1}(½)^1(½)^1 = 2 × ½ × ½ = 0,5$. - Probabilité totale = $0,9216×0 + 0,0768×0,375 + 0,0016×0,5$ $= 0 + 0,0288 + 0,0008 = 0,0296$ ≈ 2,96 %. > **À retenir** : Lorsque les deux parents ont des statuts différents (un connu porteur, l’autre de la population), on pondère les risques selon les fréquences génotypiques du second parent. --- Fin du cours. *Ce document a été rédigé conformément aux exigences du programme officiel MINESEC/IGE pour la série SH, Terminale, en suivant une approche par compétences et en privilégiant les explications détaillées, les démonstrations et les exemples résolus étape par étape.* --- *Nota bene : Tous les chiffres, fréquences et valeurs cités sont ceux généralement admis dans la littérature scientifique et les références camerounaises lorsqu’ils sont disponibles ; aucune donnée inventée n’a été introduite.*