SEQ. 3 : Quelques notions d’immunologie

## Objectifs et prérequis **Objectifs** : À la fin de ce chapitre, l’élève sera capable de : 1. Définir les notions de *soi* et de *non‑soi* en immunologie et expliquer les mécanismes de tolérance qui permettent au système immunitaire de distinguer self de non‑self. 2. Décrire la structure et le rôle des principales cellules immunitaires (macrophages, neutrophiles, cellules dendritiques, lymphocytes B et T, cellules NK) ainsi que leurs interactions. 3. Expliquer le mécanisme des réactions allergiques de type I (IgE‑médiées), en détaillant les phases de sensibilisation et d’effector, les cellules et les molécules impliquées. 4. Identifier les exemples fréquents d’allergies (rhinite, asthme, allergie alimentaire, etc.), leurs symptômes, complications possibles et les stratégies de prévention et de prise en charge. 5. Présenter le concept d’intégration de la réponse immunitaire (coopération innée‑adaptative, mémoire immunitaire) et illustrer son importance pour la protection efficace de l’organisme. 6. Réaliser des calculs simples liés à l’immunologie (fréquences de lymphocytes, doses d’allergène, posologie d’adrénaline, etc.) et interpréter des résultats expérimentaux (test cutané, taux d’IgE, rapport neutrophiles/lymphocytes). **Prérequis** : - Connaissances de base en biologie cellulaire (structure de la membrane, récepteurs, transduction de signal). - Notions de génétique mendélienne (allèles, génotype, phénotype) pour comprendre la variabilité du CMH/HLA. - Notions de chimie organique (groupes fonctionnels, liaisons peptidiques) pour appréhender la nature des antigènes. - Capacité à manipuler des expressions algébriques simples et à utiliser des unités du Système International (g, kg, L, mol, UI). --- ## Introduction contextualisée Le système immunitaire constitue une véritable armée qui surveille en permanence l’organisme à la recherche d’éléments étrangers pouvant menacer son intégrité. Cette surveillance repose sur une discrimination fine entre ce qui appartient au *soi* (les propres constituants de l’organisme) et ce qui est *non‑soi* (pathogènes, toxines, substances environnementales). Lorsque cette discrimination échoue, le système peut soit attaquer ses propres tissus (maladies auto‑immunes), soit réagir de façon exagérée à des substances normalement inoffensives (allergies). Dans le cadre du programme officiel du Probatoire (série SH), nous allons explorer ces notions essentielles en suivant la progression pédagogique prévue : d’abord la définition du soi et du non‑soi, puis l’étude des cellules effectrices, ensuite les dysfonctionnements liés aux allergies, enfin l’apprentissage de l’intégration de la réponse immunitaire. Chaque séance sera enrichie de définitions précises, de démonstrations mécanistiques, d’exemples chiffrés entièrement résolus et de schémas conceptuels (présentés sous forme de listes ou de tableaux simples). --- ## I. Le soi ### A. Définition du soi immunologique > **Définition** : Le *soi* immunologique désigne l’ensemble des molécules propres à l’organisme qui sont reconnues comme « self » par les récepteurs du système immunitaire, grâce à des mécanismes de tolérance centrale et périphérique. Le soi comprend principalement les protéines exprimées par les cellules de l’organisme, présentées sous forme de peptides liés aux molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH, appelé HLA chez l’homme). ### B. Tolérance centrale et périphérique 1. **Tolérance centrale** : se produit dans le thymus pour les lymphocytes T et dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B. - *Sélection positive* : seuls les thymocytes dont le récepteur TCR reconnaît le CMH‑self avec une affinité suffisante survivent. - *Sélection négative* : les thymocytes dont le TCR reconnaît trop fortement un peptide self présenté par le CMH sont éliminés par apoptose (clonal deletion). 2. **Tolérance périphérique** : mécanismes qui contrôlent les lymphocytes échappant à la sélection thymique. - *Anergie* : inactivation fonctionnelle du lymphocyte lorsqu’il rencontre un antigène sans co‑stimulation adéquate. - *Régulation par les lymphocytes T régulateurs (Treg)* : sécrétion de cytokines inhibitrices (IL‑10, TGF‑β) et contact cellulaire qui suppriment l’activation des lymphocytes effecteurs. - *Privilege immunitaire* : certains tissus (œil, cerveau, testicules) limitent l’accès des lymphocytes grâce à des barrières physiques et à l’expression de molécules inhibitrices. ### C. Molécules du CMH et présentation d’antigène self Le CMH de classe I (HLA‑A, -B, -C) présente des peptides dérivés de protéines cytosoliques à pratiquement toutes les cellules nucléées. Le CMH de classe II (HLA‑DR, -DP, -DQ) est exprimé principalement par les cellules présentatrices d’antigène professionnelles (macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B) et présente des peptides issus de protéines endocytées. > **Règle fondamentale** : Un lymphocyte T ne répond qu’à un complexe peptide‑CMH ; la spécificité du TCR est donc double (reconnaissance du peptide *et* du CMH). ### D. Mécanismes de sélection thymique (illustration) Dans le thymus, les cellules épithéliales thymiques expriment une molécule appelée *AIRE* (Autoimmune Regulator) qui favorise l’expression de nombreux antigènes tissulaires (insuline, thyroglobuline, etc.). Cela permet aux thymocytes de rencontrer un large répertoire de peptides self et d’éliminer ceux qui seraient autoréactifs. ### E. Exemple 1 : Fréquence de lymphocytes T autoréactifs échappant à la sélection négative **Données** : - Répertoire théorique de lymphocytes T naïfs : \(10^{8}\) clones distincts. - Probabilité qu’un clone donné possède un TCR capable de reconnaître un peptide self avec une affinité suffisante pour déclencher une réponse : \(p = 10^{-5}\). - La sélection négative élimine 99,9 % de ces clones autoréactifs. **Calcul** : 1. Nombre de clones potentiellement autoréactifs avant sélection : \[ N_{\text{auto}} = 10^{8} \times p = 10^{8} \times 10^{-5} = 10^{3} \] 2. Nombre restant après élimination de 99,9 % : \[ N_{\text{échappés}} = N_{\text{auto}} \times (1-0,999) = 10^{3} \times 0,001 = 1 \] **Résultat** : En moyenne, environ **un** clone de lymphocyte T autoréactif échappe à la sélection négative dans cet hypothétique répertoire. > **À retenir** : Même une faible échappée peut être suffisante pour déclencher une auto‑immunité si des facteurs environnementaux viennent briser la tolérance périphérique. ### F. Exemple 2 : Détermination du type de CMH d’un individu à partir de son génotype HLA **Contexte** : Un patient possède les allèles HLA‑A*02:01 et HLA‑A*24:02 sur le locus A, et HLA‑B*07:02 et HLA‑B*44:03 sur le locus B. **Question** : Quels sont les phénotypes CMH de classe I exprimés à la surface de ses cellules ? **Résolution** : Chaque locus est codominant ; les deux allèles d’un même locus sont exprimés. Donc : - Locus A : HLA‑A*02:01 **et** HLA‑A*24:02 - Locus B : HLA‑B*07:02 **et** HLA‑B*44:03 Le phénotype CMH de classe I est donc : **A*02:01, A*24:02, B*07:02, B*44:03**. > **À retenir** : Le typage HLA est essentiel en greffe d’organes et en prédisposition aux maladies auto‑immunes ou allergiques. --- ## II. Le non‑soi ### A. Définition du non‑soi > **Définition** : Le *non‑soi* désigne toute molécule étrangère à l’organisme capable d’être reconnue par les récepteurs du système immunitaire (anticorps, TCR, récepteurs de pattern). Les antigènes peuvent être des protéines, des polysaccharides, des lipides, des acides nucléiques ou des molécules hapènes (petites molécules qui deviennent immunogènes lorsqu’elles sont couplées à un porteur protéique). ### B. Types d’antigènes | Catégorie | Exemples | Particularités immunogènes | |-----------|----------|----------------------------| | Protéiques | Toxines bactériennes, virus, allergènes (Der p 1, Ara h 2) | Fortement immunogènes, présentent de nombreux épitopes | | Polysaccharidiques | Capsule de *Streptococcus pneumoniae*, LPS | Immunogènes surtout chez les enfants < 2 ans (réponse T‑indépendante) | | Lipidiques | Mycoliques de *Mycobacterium tuberculosis* | Présentés par CD1 (molécule non‑classique) | | Hapènes | Pénicilline, urushiol (herbe à puce) | Nécessitent un porteur pour devenir immunogènes | ### C. Reconnaissance par les récepteurs de pattern (PRR) et les TLR Les cellules de l’immunité innée possèdent des récepteurs germlinés appelés *Pattern Recognition Receptors* (PRR). Parmi eux, les *Toll‑like receptors* (TLR) reconnaissent des motifs moléculaires conservés associés aux pathogènes (PAMP). - **TLR4** reconnaît le lipopolysaccharide (LPS) des bactéries à Gram négatif. - **TLR3** reconnaît l’ARN double brin viral. - **TLR7/8** reconnaissent l’ARN simple brin. - **TLR9** reconnaît l’ADN non méthylé contenant des motifs CpG. L’engagement d’un TLR déclenche une cascade de signalisation via l’adaptateur MyD88 (sauf TLR3 qui utilise TRIF), conduisant à l’activation du facteur nucléaire NF‑κB et à la production de cytokines pro‑inflammatoires (TNF‑α, IL‑1β, IL‑6). > **Règle fondamentale** : L’activation d’un TLR entraîne une réponse inflammatoire rapide (innée) qui prépare le terrain pour l’activation de l’immunité adaptative. ### D. Exemple 1 : Détection d’un ligand LPS par TLR4 et cascade de signalisation (schéma simplifié) **Étapes** : 1. LPS se lie à MD‑2, qui complexe avec TLR4 → formation du complexe LPS‑MD‑2‑TLR4. 2. Recrutement de l’adaptateur MyD88 au domaine TIR de TLR4. 3. Activation de IRAK4 → IRAK1 → phosphorylation de TRAF6. 4. TRAF6 active le complexe IKK (IKKα/β/γ) → phosphorylation et dégradation de IκB. 5. NF‑κB (p50/p65) libéré migre vers le noyau et induit la transcription de gènes cytokines. **Illustration numérique** (simplifiée) : Si la concentration de LPS atteint 10 ng mL⁻¹, le taux d’activation de NF‑κB augmente de 5 fois par rapport au basal (mesuré par un rapport luciferase). ### E. Exemple 2 : Calcul du nombre de copies d’un antigène nécessaire pour atteindre un seuil d’activation des macrophages **Hypothèse** : Un macrophage nécessite l’engagement d’au moins 10⁴ récepteurs de mannose (MR) pour produire une quantité détectable de NO. Chaque particule bactérienne présente en moyenne 200 molécules de mannose à sa surface. **Calcul** : - Nombre de récepteurs nécessaires : \(N_{R}=10^{4}\). - Nombre de mannose par particule : \(n_{M}=200\). - Nombre de particules requis : \[ N_{\text{particules}} = \frac{N_{R}}{n_{M}} = \frac{10^{4}}{200}=50 \] **Résultat** : Environ **50** bactéries sont suffisantes pour déclencher une réponse NO mesurable chez un macrophage en ces conditions. > **À retenir** : Cette approche illustre pourquoi même une faible charge bactérienne peut provoquer une réponse inflammatoire marquée. --- ## III. Les principales cellules immunitaires ### A. Cellules de l’immunité innée | Cellule | Fonction principale | Molécules effectrices | |---------|--------------------|-----------------------| | Macrophage | Phagocytose, présentation d’antigène, sécrétion de cytokines | ROS, NO, TNF‑α, IL‑12 | | Neutrophile | Phagocytose rapide, libération de granules myeloperoxydase | MPO, elastase, NETs | | Cellule dendritique | Capture d’antigène, migration vers les ganglions, présentation au CMH II | IL‑6, IL‑12, IFN‑α | | Cellule NK (Natural Killer) | Cytotoxicité contre cellules infectées ou tumorales, sans sensibilisation préalable | Perforine, granzymes, IFN‑γ | ### B. Cellules de l’immunité adaptative | Cellule | Récepteur | Fonction effectrice | |---------|-----------|---------------------| | Lymphocyte B | Immunoglobuline de surface (IgM/IgD) | Production d’anticorps sécrétables (IgM, IgG, IgA, IgE) | | Lymphocyte T auxiliaire (CD4⁺) | TCR reconnaissant peptide‑CMH II | Aide aux B (CD40L, cytokines IL‑4, IL‑21), activation des macrophages (IFN‑γ) | | Lymphocyte T cytotoxique (CD8⁺) | TCR reconnaissant peptide‑CMH I | Lysis des cellules infectées ou tumorales (perforine/granzymes) | | Lymphocyte T régulateur (Treg) | TCR + CD25 + FOXP3 | Suppression de l’activation immunitaire (IL‑10, TGF‑β) | ### C. Fonctions spécifiques - **Phagocytose** : internalisation et dégradation de particules dans le phagolysosome. - **Presentation d’antigène** : chargement de peptides sur CMH I (voie endogène) ou CMH II (voie exogène). - **Cytotoxicité** : libération de perforine qui forme des pores dans la membrane cible, suivie de l’entrée de granzymes qui activent des caspases. - **Production d’anticorps** : recombinaison V(D)J, hypermutation somatique, changement de classe (isotype switching) sous l’influence des cytokines (IL‑4 → IgE, IFN‑γ → IgG1 et IgG3, TGF‑β → IgA). ### D. Exemple 1 : Détermination du rapport neutrophiles/lymphocytes dans un hemogramme **Données d’un hemogramme** : - Neutrophiles : 4,5 × 10⁹ L⁻¹ - Lymphocytes : 1,5 × 10⁹ L⁻¹ **Calcul** : \[ \text{Ratio N/L} = \frac{4,5}{1,5}=3,0 \] **Interprétation** : Un ratio N/L > 2 suggère une réponse inflammatoire aiguë typique d’une infection bactérienne. ### E. Exemple 2 : Calcul du pourcentage de lymphocytes B mémoire après vaccination **Données** : Après une dose de vaccin antigrippal, on mesure par cytométrie de flux : - Lymphocytes B totaux : 20 % des leucocytes. - Parmi eux, lymphocytes B mémoire (CD27⁺IgD⁻) : 30 % des B totaux. **Calcul** : \[ \% \text{B mémoire} = 0,20 \times 0,30 = 0,06 = 6\% \text{ des leucocytes} \] **Résultat** : 6 % des leucocytes circulants sont des lymphocytes B mémoire spécifiques du vaccin. > **À retenir** : La proportion de lymphocytes B mémoire est un bon indicateur de la qualité de la réponse vaccinale. --- ## IV. Les dysfonctionnements de la défense immunitaire : les allergies (exemples, causes, mécanisme) ### A. Définition de l’allergie (hypersensibilité de type I) > **Définition** : Une allergie est une réaction immunitaire inadaptée, médiée par des immunoglobulines E (IgE) dirigées contre un antigène généralement inoffensif (allergène), entraînant la libération rapide de médiateurs vasoactifs (histamine, leucotriènes, prostaglandines) à partir de mastocytes et de basophiles sensibilisés. Cette réaction se déroule en deux phases : 1. **Phase de sensibilisation** (induction) : première exposition à l’allergène → production d’IgE spécifiques → fixation de ces IgE sur les récepteurs FcεRI de mastocytes et basophiles. 2. **Phase d’effector** : nouvelle exposition → réticulation des IgE-FcεRI → dégranulation → libération de médiateurs. ### B. Acteurs moléculaires - **IgE** : immunoglobuline de poids moléculaire ~190 kDa, présente à très faible concentration sérique (< 100 UI mL⁻¹ chez un non‑allergique). - **FcεRI** : récepteur à haute affinité pour l’IgE (Kd ≈ 10⁻¹⁰ M), exprimé sur mastocytes et basophiles. - **Médiateurs libérés** : histamine (vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire), leucotriène C4 (bronchoconstriction), prostaglandine D2, tryptase (marqueur de dégranulation). ### C. Exemples fréquents d’allergies de type I | Allergie | Allergène typique | Organe(s) cible(s) | Manifestations cliniques fréquentes | |----------|-------------------|--------------------|--------------------------------------| | Rhinite allergique | Pollens (graminées, bouleau), acariens, poils d’animaux | Muqueuses nasales | Éternuements, prurit nasal, écoulement clair, obstruction | | Asthme allergique | Même allergènes que la rhinite, parfois champignons | Bronches | Sibilance, dyspnée, toux sèche, oppression thoracique | | Allergie alimentaire | Arachide, lait d’œuf, fruits à coque, fruits de mer | Tractus gastro‑intestinal, cutané, respiratoire | Urticaire, angio‑œdème, vomissements, diarrhée, parfois anaphylaxie | | Allergie aux venins d’insectes | Venin d’abeille, de guêpe | Système cutané et systémique | Urticaire généralisée, hypotension, choc anaphylactique | ### D. Mécanisme détaillé (schéma en étapes) 1. **Capture de l’allergène** par des cellules dendritiques dans les muqueuses → migration vers les ganglions lymphatiques régionaux. 2. **Presentation de peptides allergéniques** sur CMH II → activation de lymphocytes T auxiliaires de type 2 (Th2). 3. **Secrétion de cytokines Th2** (IL‑4, IL‑5, IL‑13) → stimulation des lymphocytes B pour changer d’isotype vers IgE (switch IgM → IgE). 4. **IgE spécifiques** se lient à FcεRI sur mastocytes/tissus conjonctifs et basophiles sanguins. 5. **Nouvelle exposition** : l’allergène lie deux IgE adjacentes sur le même cellule → réticulation des FcεRI → activation des tyrosine kinases (Syk, Lyn) → cascade de signalisation → dégranulation. 6. **Libération immédiate** d’histamine (préformée) et synthèse rapide de leucotriènes et prostaglandines via voie de l’acide arachidonique. 7. **Effets physiologiques** : vasodilatation, augmentation de la perméabilité, contraction du muscle lisse bronchique, stimulation des terminaisons nerveuses (prurit). > **À retenir** : La phase de sensibilisation peut durer plusieurs semaines à mois ; la phase d’effector se déclenche en quelques minutes à heures après la nouvelle exposition. ### E. Exemple 1 : Suivi de l’évolution du taux d’IgE sérique après exposition répétée à un allergène **Hypothèse** : Chez un sujet non sensibilisé, l’IgE totale sérique est de 30 UI mL⁻¹. Après chaque exposition à l’allergène (pollen de bouleau), le taux d’IgE spécifique augmente de 10 UI mL⁻¹, tandis que l’IgE totale augmente de 5 UI mL⁻¹ (due à une réponse polyclonale faible). **Calcul après 4 expositions** : - IgE spécifique : \(4 \times 10 = 40\) UI mL⁻¹ - IgE totale de base : 30 UI mL⁻¹ - Augmentation polyclonale : \(4 \times 5 = 20\) UI mL⁻¹ - IgE totale finale : \(30 + 20 = 50\) UI mL⁻¹ **Résultat** : Après 4 expositions, IgE spécifique = 40 UI mL⁻¹, IgE totale = 50 UI mL⁻¹. > **À retenir** : L’IgE spécifique ne peut dépasser l’IgE totale mesurée ; elle représente une fraction de celle‑ci. En pratique, on rapporte le ratio spécifique/total pour évaluer la proportion d’IgE allergène‑spécifique. ### F. Exemple 2 : Détermination de la dose seuil d’allergène provoquant une réaction cutanée (test de prick) à partir d’une courbe dose‑réponse **Données** : Dans un test de prick, le diamètre du papule (en mm) varie selon la concentration d’allergène (C, en µg mL⁻¹) suivant la relation empirique : \[ \text{Diamètre (mm)} = 1,5 + 2,5 \log_{10}(C) \] Un papule est considéré comme positif lorsqu’il atteint ≥ 4 mm. **Calcul du seuil** : \[ 1,5 + 2,5 \log_{10}(C_{\text{seuil}}) = 4 \\ 2,5 \log_{10}(C_{\text{seuil}}) = 2,5 \\ \log_{10}(C_{\text{seuil}}) = 1 \\ C_{\text{seuil}} = 10^{1}=10 \text{ µg mL}^{-1} \] **Résultat** : Une concentration d’allergène d’environ **10 µg mL⁻¹** suffit à produire un papule de 4 mm, considéré comme positif. > **À retenir** : Le test de prick est semi‑quantitatif ; la valeur seuil varie selon l’allergène et la réactivité cutanée du sujet. --- ## V. Les dysfonctionnements de la défense immunitaire : les allergies (symptômes, complications, prévention et prise en charge) ### A. Symptômes cliniques | Système | Symptômes fréquents | Mécanisme sous‑jacent | |---------|--------------------|-----------------------| | Cutané | Urticaire, angio‑œdème, prurit, érythème | Histamine → vasodilatation + augmentation de la perméabilité | | Respiratoire (supérieur) | Éternuements, rhinorrhée claire, congestion nasale, prurit nasal | Histamine sur muqueuses nasales → sécrétion et œdème | | Respiratoire (inférieur) | Sibilance, dyspnée, toux sèche, oppression thoracique | Leucotriènes → bronchoconstriction ; histamine → œdème muqueux | | Digestif | Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales | Histamine → augmentation de la motilité intestinale + sécrétion | | Systémique (anaphylaxie) | Hypotension sévère, tachycardie, collapsus, perte de conscience | Libération massive de médiateurs → vasodilatation généralisée + augmentation de la perméabilité vasculaire → chute de la pression artérielle | ### B. Complications possibles - **Asthme sévère** : obstruction bronchique chronique pouvant entraîner une insuffisance respiratoire. - **Sinusite chronique** : inflammation persistante des sinus due à l’exposition répétée aux allergènes inhalés. - **Dermatite atopique** : exacerbation de l’eczéma chez les sujets prédisposés. - **Anaphylaxie** : réaction systémique potentiellement mortelle nécessitant une intervention immédiate. - **Polypose nasale** : prolifération de tissu muqueux secondaire à l’inflammation allergique. ### C. Prévention 1. **Éviction de l’allergène** : - Utilisation de housses anti‑acariens, filtration HEPA, éviction des aliments incriminés. - Pour les allergies saisonnières, suivi du calendrier pollinique et limitation des sorties pendant les pics. 2. **Immunothérapie spécifique (désensibilisation)** : administration progressive d’extraits d’allergène (voie sous‑cutanée ou sublinguale) afin d’induire une tolérance (augmentation d’IgG4, diminution d’IgE, augmentation de Treg). 3. **Mesures d’hygiène de vie** : arrêt du tabac, réduction du stress, activité physique modérée (améliore la fonction pulmonaire). ### D. Prise en charge pharmacologique | Classe d’exemple | Médicaments représentatifs | Action principale | |------------------|----------------------------|-------------------| | Antihistaminiques H1 | Cétirizine, loratadine, fexofénadine | Blocage compétitif des récepteurs H1 → inhibition de l’effet de l’histamine | | Corticoïdes nasaux/inhalés | Budésonide, fluticasone | Inhibition de la transcription de gènes pro‑inflammatoires (via GR) | | Antileucotriènes | Montélukast | Antagoniste du récepteur CysLT1 → inhibition de la bronchoconstriction | | Décongestionnants | Oxymétazoline (nasal) | Vasoconstricteur α‑adrénergique → réduction de l’œdème muqueux | | Épinéphrine (adrénaline) | Auto‑injecteur 0,3 mg (adulte) ou 0,01 mg kg⁻¹ (enfant) | Agoniste α et β‑adrénergique → vasoconstriction, bronchodilatation, stabilisation des mastocytes | | Bronchodilatateurs β2‑agonistes | Salbutamol, formotérol | Relaxation du muscle lisse bronchique via stimulation des récepteurs β2 | ### E. Exemple 1 : Calcul de la dose d’adrénaline nécessaire pour un enfant de 20 kg en cas d’anaphylaxie **Posologie recommandée** : 0,01 mg kg⁻¹ d’adrénaline (solution à 1 mg mL⁻¹). **Calcul** : \[ \text{Dose} = 0,01 \frac{\text{mg}}{\text{kg}} \times 20 \text{ kg} = 0,20 \text{ mg} \] Comme la solution contient 1 mg mL⁻¹, le volume à injecter est : \[ V = \frac{0,20 \text{ mg}}{1 \text{ mg mL}^{-1}} = 0,20 \text{ mL} \] **Résultat** : Injecter **0,20 mL** (soit 200 µL) d’adrénaline à 1 mg mL⁻¹. > **À retenir** : En cas d’absence d’amélioration après 5 minutes, une deuxième dose peut être répétée. ### F. Exemple 2 : Élaboration d’un plan de traitement d’une rhinite allergique chronique (posologie quotidienne d’antihistaminique) **Patient** : Adolescent de 15 ans, poids 55 kg, rhinite allergique aux acariens, symptômes modérés à sévères. **Choix du médicament** : Loratadine (antihistaminique de deuxième génération, non sédatif). **Posologie usuelle** : 10 mg une fois par jour (poids indépendants chez l’adulte et l’enfant > 12 ans). **Vérification** : La dose de 10 mg correspond à 0,18 mg kg⁻¹ (10 mg / 55 kg ≈ 0,18 mg kg⁻¹), bien inférieure à la dose maximale recommandée (0,5 mg kg⁻¹). **Plan** : - Prendre 1 comprimé de loratadine 10 mg chaque matin, avec ou sans nourriture. - Évaluer les symptômes après 7 jours ; si persistance, envisager l’ajout d’un corticoïde nasal (ex. budésonide 200 µg une fois par jour). - Réévaluer après 4  semaines ; si contrôle satisfaisant, poursuivre la monothérapie. > **À retenir** : Les antihistaminiques de deuxième génération sont privilégiés pour leur profil de sécurité (pas d’effet sédatif significatif). --- ## VI. Apprentissage de l’intégration ### A. Concept d’intégration immunitaire > **Définition** : L’intégration immunitaire désigne la coopération coordonnée entre les réponses innée et adaptative, permettant une reconnaissance rapide des pathogènes, leur élimination efficace et la génération d’une mémoire immunitaire durable. L’innée fournit le signal d’alarme (cytokines, chimiokines) qui oriente la réponse adaptative ; l’adaptative, à son tour, amplifie et spécialise la réponse innée (activation des macrophages par IFN‑γ, amélioration de la phagocytose par les anticorps). ### B. Étapes clés de la réponse intégrée 1. **Détection innée** : PRR (TLR, NLR) reconnaissent des PAMPs → production de cytokines (IL‑1β, TNF‑α, IL‑6, IL‑12). 2. **Migration et activation des cellules dendritiques** : capture d’antigène, maturation (expression de CMH II et de co‑stimulateurs CD80/86), migration vers les ganglions lymphatiques. 3. **Activation des lymphocytes T auxiliaires** : présentation du peptide‑CMH II aux lymphocytes T naïfs → différenciation en Th1, Th2, Th17 ou Treg selon le milieu cytokinique. 4. **Aide aux lymphocytes B** : les Th2 fournissent CD40L et IL‑4 → changement de classe IgE ou IgG ; les Th1 fournissent IFN‑γ → switching vers IgG1 et IgG3 (humaine) et activation des macrophages. 5. **Effet effecteur** : - Adversaire intracellulaire : lymphocytes T CD8⁺ lyse les cellules infectées. - Adversaire extracellulaire : anticorps neutralisent, opsonisent pour phagocytose, activent le complément. 6. **Mémoire** : génération de lymphocytes T et B mémoire à longue durée de vie, permettant une réponse secondaire plus rapide et plus puissante. ### C. Mémoire immunitaire et réponse secondaire Lors d’une seconde rencontre avec le même antigène : - Les lymphocytes B mémoire se différencient rapidement en plasmocytes produisant des anticorps d’affinité élevée (grâce à l’hypermutation somatique antérieure). - Les lymphocytes T mémoire (central et effecteur) se proliferent rapidement et produisent des cytokines en quantité supérieure. Le résultat est une **augmentation rapide du titre d’anticorps** (souvent 10 à 100 fois plus élevée que lors de la primo‑infection) et une **diminution du délai de protection**. ### D. Exemple 1 : Modélisation cinétique de la réponse secondaire (augmentation rapide du titre d’anticorps) **Modèle simplifié** : Le titre d’anticorps \(A(t)\) (en UI mL⁻¹) suit une loi exponentielle après la deuxième exposition : \[ \frac{dA}{dt}=k\,(A_{\max }-A) \] avec \(k=0,35\ \text{jour}^{-1}\) et \(A_{\max}=800\) UI mL⁻¹ (plateau atteint après plusieurs semaines). **Condition initiale** : Au jour 0 de la seconde exposition, \(A(0)=100\) UI mL⁻¹ (titre résiduel de la primo‑infection). **Solution** : \[ A(t)=A_{\max }-(A_{\max }-A(0))e^{-kt} \] **Calcul du titre au jour 3** : \[ A(3)=800-(800-100)e^{-0,35\times 3}=800-700e^{-1,05} \] \[ e^{-1,05}\approx 0,349 \] \[ A(3)=800-700\times0,349=800-244,3\approx 555,7\ \text{UI mL}^{-1} \] **Résultat** : Au troisième jour, le titre d’anticorps atteint environ **556 UI mL⁻¹**, soit plus de cinq fois la valeur initiale. > **À retenir** : La réponse secondaire est caractérisée par une cinétique plus rapide (constante \(k\) plus grande) et un plateau plus élevé que la réponse primaire. ### E. Exemple 2 : Calcul du délai de protection après vaccination (exemple : vaccin contre le tétanos) **Données** : Après une dose de vaccin tétanique, le taux d’anticorps antitétanique atteint un niveau protecteur de 0,1 UI mL⁻¹ après environ **14 jours**. La décroissance suit une demi‑vie d’environ **10 ans** (négligeable à court terme). **Question** : Quel est le délai minimal après lequel on peut considérer que le sujet est protégé contre une blessure tétanogène ? **Réponse** : Le délai de protection est le temps nécessaire pour atteindre le seuil protecteur, soit **14 jours** après la vaccination. > **À retenir** : Pour les vaccins nécessitant un rappel, le délai entre deux doses est choisi afin que le taux d’anticorps reste au‑dessus du seuil protecteur pendant toute la période d’intervalle. --- ## Synthèse du chapitre - **Le soi** : ensemble des molécules propres reconnues comme self grâce à la tolérance centrale (sélection thymique positive/négative) et périphérique (anergie, Treg, privilège immunitaire). Le CMH présente des peptides self aux lymphocytes T. - **Le non‑soi** : antigènes étrangers reconnus par les PRR (TLR, NLR) et les récepteurs adaptatifs (Ig, TCR). Les PAMP déclenchent une réponse innée rapide via les voies MyD88/TRIF → NF‑κB → cytokines. - **Cellules immunitaires** : - Innée : macrophages (phagocytose, présentation), neutrophiles (phagocytose rapide, NETs), cellules dendritiques (capture, présentation, migration), NK (cytotoxicité). - Adaptative : lymphocytes B (production d’Ig), lymphocytes T auxiliaires (CD4⁺, aide), lymphocytes T cytotoxiques (CD8⁺, lyse), Treg (régulation). - **Allergies (type I)** : médiées par IgE fixées sur FcεRI de mastocytes/basophiles. Deux phases : sensibilisation (production d’IgE spécifique) et effector (réticulation → dégranulation → histamine, leucotriènes, prostaglandines). Exemples : rhinite, asthme, allergie alimentaire, venin d’insecte. - **Symptômes & complications** : cutané (urticaire, angio‑œdème), respiratoire (rhinite, asthme), digestif (nausées, vomissements), systémique (anaphylaxie). Complications : asthme sévère, sinusite chronique, dermatite atopique, anaphylaxie mortelle. - **Prévention & prise en charge** : éviction de l’allergène, immunothérapie spécifique, antihistaminiques H1, corticoïdes, antileucotriènes, bronchodilatateurs, adrénaline en auto‑injecteur. - **Intégration** : coopération innée‑adaptative via cytokines (IL‑12, IFN‑γ) et présentation d’antigène ; génération de mémoire immunitaire (lymphocytes B et T mémoire) permettant une réponse secondaire rapide et puissante. - **Applications quantitatives** : calcul de fréquences de lymphocytes autoréactifs, détermination de phénotype CMH, ratio neutrophiles/lymphocytes, pourcentage de lymphocytes B mémoire, évolution d’IgE sérique, seuil de réaction cutanée (test de prick), dose d’adrénaline, posologie d’antihistaminique, modélisation de la réponse secondaire, délai de protection vaccinale. --- ## Glossaire | Terme | Définition | |-------|------------| | **Soi** | Ensemble des molécules propres à l’organisme reconnues comme « self » par le système immunitaire grâce à la tolérance. | | **Non‑soi** | Molécule étrangère capable d’être reconnue par les récepteurs immunitaires (anticorps, TCR, PRR). | | **CMH (HLA)** | Complexe majeur d’histocompatibilité, molécules de présentation d’antigène de classe I et II. | | **Tolérance centrale** | Sélection thymique (positive et négative) qui élimine les lymphocytes autoréactifs durant leur maturation. | | **Tolérance périphérique** | Mécanismes d’anergie, de régulation par Treg et de privilège immunitaire qui contrôlent les lymphocytes échappant au thymus. | | **PRR** | Pattern Recognition Receptor, récepteur germliné reconnaissant des motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP). | | **TLR** | Toll‑like receptor, sous‑famille de PRR (ex. TLR4 pour le LPS). | | **IgE** | Immunoglobuline de classe E, médiateur clé des réactions allergiques de type I. | | **FcεRI** | Récepteur à haute affinité pour l’IgE, exprimé sur mastocytes et basophiles. | | **Dégranulation** | Libération rapide des granules contenant histamine, tryptase, leucotriènes, etc., suite à l’activation des mastocytes/basophiles. | | **Th2** | Sous‑type de lymphocytes T auxiliaires produisant IL‑4, IL‑5, IL‑13, favorisant la réponse allergique. | | **Anaphylaxie** | Réaction allergique systémique sévère, pouvant entraîner choc et décès si non traitée immédiatement. | | **Immunothérapie spécifique** | Administration progressive d’allergène afin d’induire une tolérance (augmentation d’IgG4, diminution d’IgE). | | **Mémoire immunitaire** | Population de lymphocytes B et T longue durée permettant une réponse secondaire plus rapide et plus puissante. | | **Titre d’anticorps** | Concentration d’anticorps spécifiques mesurée en unités internationales par millilitre (UI mL⁻¹). | | **Test de prick** | Test cutané où une goutte d’allergène est déposée sur la peau et une légère piqûre permet son pénétration ; la taille du papule indique la sensibilité. | --- ## Exercices d'application corrigés ### Exercice 1 – Tolérance thymique **Énoncé** : Dans un modèle théorique, le répertoire de lymphocytes T naïfs comporte \(2\times10^{8}\) clones. La probabilité qu’un clone donné possède un TCR capable de reconnaître un peptide self avec affinité suffisante pour déclencher une réponse est \(p=2\times10^{-6}\). La sélection négative élimine 99,5 % de ces clones autoréactifs. Calculer le nombre moyen de clones autoréactifs qui échappent à la sélection négative. **Corrigé** : 1. Nombre de clones potentiellement autoréactifs avant sélection : \[ N_{\text{auto}} = 2\times10^{8}\times 2\times10^{-6}=400 \] 2. Nombre restant après élimination de 99,5 % : \[ N_{\text{échappés}} = 400 \times (1-0,995)=400 \times 0,005 = 2 \] **Réponse** : En moyenne, **2** clones de lymphocytes T autoréactifs échappent à la sélection négative. --- ### Exercice 2 – Détermination du phénotype CMH **Énoncé** : Un individu présente les allèles suivants : HLA‑A*01:01, HLA‑A*11:01, HLA‑B*08:01, HLA‑B*44:02, HLA‑DR*03:01, HLA‑DR*15:01. Écrire son phénotype CMH de classe I et de classe II. **Corrigé** : - Classe I (locus A et B) : chaque locus est codominant → les deux allèles de chaque locus sont exprimés. - Locus A : HLA‑A*01:01 **et** HLA‑A*11:01 - Locus B : HLA‑B*08:01 **et** HLA‑B*44:02 - Classe II (locus DR) : même principe → HLA‑DR*03:01 **et** HLA‑DR*15:01 **Réponse** : - CMH I : A*01:01, A*11:01, B*08:01, B*44:02 - CMH II : DR*03:01, DR*15:01 --- ### Exercice 3 – Ratio neutrophiles/lymphocytes **Énoncé** : Un hemogramme montre 5,2 × 10⁹ L⁻¹ de neutrophiles et 1,3 × 10⁹ L⁻¹ de lymphocytes. Calculer le ratio N/L et interpréter le résultat. **Corrigé** : \[ \text{Ratio N/L}= \frac{5,2}{1,3}=4,0 \] Un ratio supérieur à 2 est évocateur d’une réponse inflammatoire aiguë, souvent d’origine bactérienne. Ici, le ratio de 4 suggère une inflammation bactérienne marquée. **Réponse** : Ratio N/L = **4,0** → indicative d’une inflammation bactérienne aiguë. --- ### Exercice 4 – Seuil de réaction cutanée (test de prick) **Énoncé** : Dans un test de prick pour un allergène X, le diamètre du papule (en mm) suit la relation : \[ D = 1,5 + 2,5 \log_{10}(C) \] où \(C\) est la concentration en µg mL⁻¹. Déterminer la concentration minimale donnant un papule d’au moins 4 mm (seuil de positivité). **Corrigé** : \[ 1,5 + 2,5 \log_{10}(C_{\text{seuil}}) = 4 \\ 2,5 \log_{10}(C_{\text{seuil}}) = 2,5 \\ \log_{10}(C_{\text{seuil}}) = 1 \\ C_{\text{seuil}} = 10^{1}=10 \text{ µg mL}^{-1} \] **Réponse** : Une concentration de **10 µg mL⁻¹** d’allergène X produit un papule de 4 mm, considéré comme positif. --- ### Exercice 5 – Dose d’adrénaline en anaphylaxie **Énoncé** : Un enfant de 18 kg présente une réaction anaphylactique. La posologie recommandée d’adrénaline (solution à 1 mg mL⁻¹) est 0,01 mg kg⁻¹. Calculer le volume à injecter. **Corrigé** : \[ \text{Dose} = 0,01 \frac{\text{mg}}{\text{kg}} \times 18 \text{ kg}=0,18 \text{ mg} \] Volume : \[ V = \frac{0,18 \text{ mg}}{1 \text{ mg mL}^{-1}} = 0,18 \text{ mL}=180 \mu L \] **Réponse** : Injecter **0,18 mL** (180 µL) d’adrénaline à 1 mg mL⁻¹. --- ### Exercice 6 – Modélisation de la réponse secondaire **Énoncé** : Après une seconde exposition à un antigène, le titre d’anticorps \(A(t)\) (UI mL⁻¹) évolue selon : \[ \frac{dA}{dt}=0,25\,(600-A) \] avec \(A(0)=50\) UI mL⁻¹. Calculer le titre au jour 5. **Corrigé** : Équation différentielle du premier ordre linéaire : solution \[ A(t)=A_{\max }-(A_{\max }-A(0))e^{-kt} \] où \(k=0,25\ \text{jour}^{-1}\) et \(A_{\max}=600\) UI mL⁻¹. \[ A(5)=600-(600-50)e^{-0,25\times5}=600-550e^{-1,25} \] \[ e^{-1,25}\approx 0,2865 \] \[ A(5)=600-550\times0,2865=600-157,6\approx 442,4 \text{ UI mL}^{-1} \] **Réponse** : Au jour 5, le titre d’anticorps est d’environ **442 UI mL⁻¹**. --- *Fin du cours de référence.*